Traitement adjuvant post-opératoire des tumeurs HPV-positives (PATHOS) (PATHOS)

PATHOS est un essai contrôlé randomisé (ECR) multicentrique, ouvert et à groupes parallèles de phase II/III. L'objectif de phase II de 242 patients a été atteint en décembre 2018 et il y a eu une transition sans heurt vers la phase III. Le protocole a été amendé en septembre 2018 pour intégrer les changements liés à la transition de phase III. La modification comprenait des changements aux mesures des résultats et aux calculs de la taille de l'échantillon.

Environ 1100 patients seront recrutés pour l'étude de phase III. Les patients éligibles pour l'étude doivent avoir un carcinome épidermoïde oropharyngé prouvé par biopsie (OPSCC) au stade clinique T1T3 N0N2b. Leur tumeur primitive, jugée par le médecin traitant local, doit être considérée comme résécable par voie transorale. Après avoir obtenu un consentement éclairé, les patients atteints de tumeurs positives au VPH déterminées au niveau central ou local subiront une évaluation de base de la fonction de déglutition (comprend ; score MDADI, vidéofluoroscopie, PSSH&N, test de déglutition d'eau de 100 mL) et répondront aux questions sur la qualité de vie (EORTC QLQC30 et EORTC QLQH&N35) avant à la chirurgie.

La microchirurgie laser transorale, la chirurgie robotique transorale et la chirurgie transorale assistée par endoscopie sont toutes des techniques transorales acceptées pour l'étude. Une oropharyngectomie latérale réalisée avec cautérisation monopolaire (procédure de Huet) peut également être utilisée.

Après la chirurgie et l'évaluation histopathologique de la tumeur primaire et des échantillons chirurgicaux de dissection du cou, les participants seront répartis en groupes d'étude en fonction de la présence ou de l'absence de facteurs de risque pathologiques de récidive comme suit :

Groupe A : Participants atteints de tumeurs ne présentant aucune caractéristique histologique défavorable. Les participants de ce groupe ne recevront aucun traitement adjuvant conformément aux normes de soins.

Groupe B : Participants atteints de tumeurs T3 (ou de tumeurs T1-T2 avec facteurs de risque supplémentaires), TNM 7e édition pN2a (métastase dans un seul nœud ipsilatéral de 31 à 60 mm de diamètre) ou pN2b (métastase dans plusieurs nœuds ipsilatéraux de <61 mm de diamètre), tumeurs présentant des signes d'invasion périneurale et/ou vasculaire, et/ou une marge tissulaire histologiquement normale autour de la tumeur primaire de 1 à 5 mm et, dans le cas de la TLM, des biopsies marginales exemptes de tumeur. Les patients de ce groupe seront randomisés pour recevoir PORT 60 Gy en 30 # sur 6 semaines (bras témoin B1) ou PORT 50 Gy en 25 # sur 5 semaines (bras test B2).

Groupe C : les participants présentant des tumeurs de tout stade T ou N, qui présentent les caractéristiques pathologiques à haut risque suivantes seront inclus : une marge tissulaire histologiquement normale autour de la tumeur primaire de <1 mm et, dans le cas du TLM, des biopsies marginales libres de la tumeur et/ou de la propagation extracapsulaire (ECS) de la maladie ganglionnaire. Les participants de ce groupe seront randomisés pour recevoir POCRT 60 Gy en 30 # sur 6 semaines avec cisplatine (groupe témoin C1) ou PORT 60 Gy en 30 # sur 6 semaines sans chimiothérapie (groupe test C2).

Les participants des groupes B et C seront stratifiés avant la randomisation par stade T, stade N, antécédents de tabagisme et centre de traitement.

Les mêmes évaluations qu'au départ seront effectuées après l'opération avant le traitement, puis à quatre semaines et 6, 12 et 24 mois après le traitement. L'exception est la vidéofluoroscopie qui sera répétée après la chirurgie et à 12 mois seulement. Les vidéofluroscopies ne sont effectuées que sur les sites britanniques.

La toxicité aiguë et tardive sera enregistrée chaque semaine pendant le traitement et de nouveau à 4 semaines et 6, 12 et 24 mois après le traitement.

Toutes les évaluations de l'étude, les complications liées à la chirurgie et au traitement adjuvant, en particulier les complications nécessitant un report du début du traitement adjuvant, seront toutes enregistrées sur le formulaire de rapport de cas (CRF).

Les sites internationaux ont été lancés sur la saisie électronique de données (EDC) et les sites britanniques locaux sont passés à l'EDC pour les participants inscrits après la mise en œuvre. La saisie des données doit être effectuée dans les quatre semaines suivant la visite d'étude. Conformément aux principes des BPC, le PI est chargé de garantir l'exactitude, l'exhaustivité, la lisibilité et l'actualité des données communiquées au CTR dans les CRF. Le CRF sera vérifié pour les valeurs manquantes, illisibles ou inhabituelles (vérifications de plage) et la cohérence dans le temps.

Si des données manquantes ou douteuses sont identifiées, une requête de données sera soulevée sur un formulaire de clarification des données et envoyée au site pour résolution. Toutes les requêtes et corrections de données auxquelles il a été répondu doivent être signées et datées par un membre délégué du personnel du site participant concerné.

Le CTR enverra des rappels pour toutes les données en retard. Il est de la responsabilité du site de fournir des données complètes et exactes en temps opportun.

Assurance qualité : L'évaluation des risques de l'essai clinique a été utilisée pour déterminer l'intensité et l'orientation de l'activité de surveillance centrale et sur site dans l'essai PATHOS. Des niveaux de surveillance seront utilisés et sont entièrement documentés dans le plan de surveillance de l'essai. Les enquêteurs doivent accepter d'autoriser la surveillance liée à l'essai, y compris les audits et les inspections réglementaires, en fournissant un accès direct aux données/documents sources selon les besoins. Le consentement du patient pour cela sera obtenu.

Inscription : Tous les sites sont passés à une base de données électronique et le processus d'inscription et de randomisation se fait en ligne. Les participants seront randomisés en utilisant la minimisation avec un élément aléatoire. Cela garantira une répartition équilibrée du traitement en fonction de facteurs de stratification importants sur le plan clinique. La randomisation aura un ratio d'allocation de 1:1.

Analyses statistiques:

Mesure de résultat primaire

MDADI/survie globale co-critère principal

Mesures de résultats secondaires

• Panel de déglutition comprenant des évaluations qualitatives et quantitatives de la déglutition (test de déglutition 100 ml, vidéofluoroscopie, échelle d'état de performance-tête et cou)
• QOL (à l'aide des questionnaires EORTC QLQ C30 et HN35 validés, Annexe 6)
• Toxicité aiguë et tardive avec CTACE version 4.03
• Survie sans maladie*
• Contrôle locorégional*
• Métastases à distance* *Déterminé par le suivi clinique conformément aux directives standard (aucune imagerie spécifique à l'essai n'est requise)

Le co-critère d'évaluation principal de la phase III sera le MDADI et la survie globale (délai jusqu'à l'événement).

Nous utiliserons la régression linéaire pour estimer l'effet du bras de traitement sur le MDADI à 12 mois et inclurons les variables de stratification de la randomisation et le MDADI de base dans le modèle. Les critères d'évaluation OS et MDADI seront utilisés pour définir le succès de l'étude, de sorte qu'aucun ajustement pour la multiplicité n'est prévu. Un plan d'analyse statistique détaillé sera élaboré avant la réalisation des analyses.

Les données seront examinées (environ tous les six mois) par un comité indépendant de surveillance des données (IDMC), composé d'au moins deux cliniciens (qui n'incluent pas de patients dans l'essai) et d'un statisticien indépendant. L'IDMC sera invité à recommander si les données accumulées de l'essai, ainsi que les résultats d'autres essais pertinents, justifient la poursuite du recrutement de nouveaux patients. Une décision d'interrompre le recrutement, chez tous les patients ou sous-groupes sélectionnés, ne sera prise que si le résultat est susceptible de convaincre un large éventail de cliniciens, y compris les IP de l'essai et la communauté clinique générale. S'il est décidé de continuer, l'IDMC informera de la fréquence des futurs examens des données en fonction des taux d'accumulation et des événements.

Analyses statistiques en sous-groupe :

Pour les paramètres de déglutition, une analyse de sous-groupe par stade T et sous-site tumoral (amygdale, palais mou, base de la langue) et technique chirurgicale sera effectuée, en tant que co-variables cliniques les plus pertinentes affectant la fonction de déglutition.