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HPV 阳性肿瘤的术后辅助治疗 (PATHOS) (PATHOS)

2023年7月19日 更新者：Lisette Nixon

接受经口手术治疗人乳头瘤病毒 (HPV) 阳性口咽癌患者的风险分层、低强度辅助治疗的 III 期试验

PATHOS 研究的主要目标是：

评估经口切除 HPV 阳性 OPSCC 后是否可以通过降低辅助治疗方案的强度来改善吞咽功能。 目的是根据疾病生物学（HPV 状态和病理学发现）进行个性化治疗，以优化患者的治疗效果。

为了证明在降低强度治疗组的总生存率方面降低辅助治疗方案强度的非劣效性。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

PATHOS 是一项多中心、开放标签、平行组 II/III 期随机对照试验（RCT）。 2018 年 12 月达到了 242 名患者的 II 期目标，并无缝过渡到 III 期。 该方案于 2018 年 9 月进行了修订，以纳入与 III 期过渡相关的变化。 修订包括对结果测量和样本量计算的更改。

大约 1100 名患者将被招募到 III 期研究中。 符合研究条件的患者必须有活检证实的口咽鳞状细胞癌 (OPSCC) 临床分期为 T1T3 N0N2b。 根据当地 MDT 的判断，他们的原发肿瘤必须被认为可以通过经口入路切除。 在获得知情同意后，中央或当地确定的 HPV 阳性肿瘤患者将接受吞咽功能基线评估（包括；MDADI 评分、电视透视、PSSH&N、100 mL 水吞咽测试）和完整的 QOL 问题（EORTC QLQC30 和 EORTC QLQH&N35）之前手术。

经口激光显微手术、经口机器人手术和内窥镜辅助经口手术都是该研究公认的经口技术。 也可以使用单极烧灼术（Huet 手术）进行侧口咽切除术。

在对原发肿瘤和颈部清扫手术标本进行手术和组织病理学评估后，将根据是否存在复发的病理危险因素将参与者分配到研究组中，如下所示：

A 组：患有未表现出不良组织学特征的肿瘤的参与者。 根据护理标准，该组的参与者将不会接受任何辅助治疗。

B 组：患有 T3 肿瘤（或具有其他危险因素的 T1-T2 肿瘤）、TNM 第 7 版 pN2a（单个同侧淋巴结转移，直径 31-60 毫米）或 pN2b（多个同侧淋巴结转移，直径 <61 毫米）疾病的参与者，具有神经周围和/或血管侵犯证据的肿瘤，和/或原发肿瘤周围 1-5 毫米的组织学正常组织边缘，并且在 TLM 的情况下，边缘活检没有肿瘤。 该组中的患者将被随机分配到 PORT 60Gy 30# 超过 6 周（对照组 B1）或 PORT 50Gy 25# 超过 5 周（测试组 B2）。

C 组：患有任何 T 期或任何 N 期肿瘤并表现出以下高风险病理特征的参与者将包括在内：原发肿瘤周围的组织学正常组织边缘<1mm，并且在 TLM 的情况下，边缘活检免费肿瘤和/或结节病的囊外扩散 (ECS)。 该组的参与者将被随机分配到第 30# 周内接受 POCRT 60Gy 并同时接受顺铂（对照组 C1）或第 30# 周内接受 PORT 60Gy 且不进行化疗（测试组 C2）。

B 组和 C 组的参与者将在随机分组前按 T 分期、N 分期、吸烟史和治疗中心进行分层。

与基线相同的评估将在术后治疗前完成，然后在治疗后 4 周以及 6、12 和 24 个月时完成。 例外情况是电视透视，它将在术后和仅 12 个月时重复。 视频荧光检查仅在英国站点进行。

急性和晚期毒性将在治疗期间每周记录一次，并在治疗后 4 周和 6、12 和 24 个月再次记录。

所有研究评估、与手术和辅助治疗相关的并发症，特别是需要延迟开始辅助治疗的并发症，都将记录在病例报告表 (CRF) 中。

国际站点已启动电子数据采集 (EDC)，英国本地站点已过渡到 EDC，供实施后注册的参与者使用。 数据输入需要在研究访问后的四个星期内完成。 根据GCP原则，PI负责确保CRF中向CTR上报数据的准确性、完整性、易读性和及时性。 将检查 CRF 是否存在缺失、难以辨认或异常的值（范围检查）以及随时间的一致性。

如果发现缺失或有问题的数据，将在数据澄清表上提出数据查询并发送到站点以供解决。 所有回答的数据查询和更正都应由相关参与站点的授权工作人员签字并注明日期。

CTR 将针对任何逾期数据发送提醒。 及时提交完整准确的数据是网站的责任。

质量保证：临床试验风险评估已用于确定 PATHOS 试验中中央和现场监测活动的强度和重点。 监测水平将被采用，并在试验监测计划中得到充分记录。 调查人员应同意允许与试验相关的监测，包括审计和监管检查，根据需要提供对源数据/文件的直接访问。 将获得患者同意。

注册：所有站点都已转换为电子数据库，注册和随机化过程在线完成。 将使用带有随机元素的最小化随机化参与者。 这将确保根据临床上重要的分层因素平衡治疗分配。 随机分配比例为 1:1。

统计分析：

主要结果测量

MDADI/总生存共同主要终点

次要结果测量

  • 吞咽面板，包括定性和定量吞咽评估（100 毫升水吞咽测试、电视透视、性能状态量表-头颈）
  • QOL（使用经过验证的 EORTC QLQ C30 和 HN35 问卷，附录 6）
  • 使用 CTACE 4.03 版的急性和晚期毒性
  • 无病生存期*
  • 局部区域控制*
  • 远处转移* *根据标准指南通过临床随访确定（不需要特定试验成像）

III 期的共同主要终点将是 MDADI 和总生存期（事件发生时间）。

我们将使用线性回归来估计治疗组在 12 个月时对 MDADI 的影响，并将在模型中包括随机分层变量和基线 MDADI。 OS 和 MDADI 终点都将用于定义研究成功，因此没有计划对多重性进行调整。 在进行分析之前，将制定详细的统计分析计划。

数据将由独立数据监测委员会 (IDMC) 审查（大约每六个月一次），该委员会由至少两名临床医生（不让患者参与试验）和一名独立统计学家组成。 IDMC 将被要求就试验积累的数据以及其他相关试验的结果是否证明继续招募更多患者提出建议。 只有当结果可能说服广泛的临床医生（包括试验中的 PI 和一般临床社区）时，才会决定停止招募所有患者或选定的亚组。 如果决定继续，IDMC 将根据应计和事件发生率就未来数据审查的频率提出建议。

亚组统计分析：

对于吞咽终点，将根据 T 分期和肿瘤亚部位（扁桃体、软腭、舌根）和手术技术进行亚组分析，作为最可能影响吞咽功能的相关临床协变量。

研究类型

介入性

注册 (估计的)

1100

阶段

  • 第三阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 德国
  • 法国
      • Paris、法国、75013
        • 招聘中
        • UNICANCER
        • 首席研究员：
          • Florence Huguet
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Pierre Blanchard
        • 首席研究员：
          • Vincent Gregoire
        • 首席研究员：
          • Franchel-Rais Obongo-Anga
        • 首席研究员：
          • Ovidiu Veresezan
        • 首席研究员：
          • Wassila Boukhelif
        • 首席研究员：
          • Alexandre Villeneuve
        • 首席研究员：
          • Sylvain MORINIERE
        • 首席研究员：
          • Guillaume Chambon
        • 首席研究员：
          • Philippe Ceruse
  • 澳大利亚
      • Brisbane、澳大利亚、QLD 4113
  • 美国
    • California
      • Redwood City、California、美国、94063
        • 招聘中
        • Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University
        • 接触：
    • Florida
    • Texas
      • Houston、Texas、美国、77030
        • 主动，不招人
        • MD Anderson Cancer Centre
  • 英国
      • Bath、英国、BA1 3NH
        • 招聘中
        • Royal United Hospitals Bath NHS Foundation Trust
        • 接触：
      • Birmingham、英国、B15 2TH
      • Blackburn、英国、BB2 3HH
      • Brighton、英国、BN2 5BE
        • 招聘中
        • Royal Sussex County Hospital
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Katy Bradley
      • Bristol、英国、BS2 8ED
      • Cambridge、英国、CB2 0QQ
      • Canterbury、英国
        • 招聘中
        • Kent and Canterbury Hospital
        • 接触：
      • Cardiff、英国、CF14 4XN
        • 尚未招聘
        • HPV Research Group Section of Pathology Cardiff University ,School of Medicine
        • 接触：
      • Cardiff、英国、CF14 4XW
      • Cardiff、英国、CF14 4YS
        • 尚未招聘
        • Centre for Trials Research
        • 接触：
      • Cardiff、英国、CF142TL
      • Cottingham、英国、HU16 5JQ
      • Derby、英国、DE22 3DT
        • 招聘中
        • Derby Teaching Hospitals NHS Foundation Trust
        • 接触：
      • Edinburgh、英国、EH4 2XU
      • Exeter、英国
        • 招聘中
        • Royal Devon University Health Care NHS Foundation Trust
        • 接触：
      • Guildford、英国、GU2 7XX
      • Leeds、英国、LS9 7TF
      • Liverpool、英国、L3 9TA
      • Liverpool、英国、L69 3GB
      • Llantrisant、英国、CF72 8XR
      • London、英国、NW1 2BU
        • 招聘中
        • University College London Hospitals NHS Foundation Trust
        • 接触：
      • London、英国、SE1 9RT
        • 招聘中
        • Guys and St Thomas's NHS Foundation Trust
        • 接触：
      • London、英国、SW17 0QT
      • London、英国、SW7 2AZ
        • 招聘中
        • Imperial College Healthcare NHS Trust
        • 接触：
      • Manchester、英国、M20 4BX
      • Manchester、英国、M13 9WL
      • Manchester、英国、OL1 2JH
      • Middlesbrough、英国、TS4 3BW
        • 招聘中
        • The James Cook University Hospital
        • 接触：
      • Newcastle upon Tyne、英国、NE1 4LP
      • Newcastle upon Tyne、英国、NE7 7DN
        • 招聘中
        • Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust
        • 接触：
      • Newport、英国、NP18 3XQ
      • Nottingham、英国
      • Oxford、英国、OX3 7LD
        • 招聘中
        • Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust
        • 接触：
      • Plymouth、英国、PL6 8DH
      • Portsmouth、英国、PO6 3LY
      • Preston、英国、PR2 9HT
      • Reading、英国、RG1 5AN
      • Southampton、英国、SO16 6YD
      • Sunderland、英国、SR4 7TP
      • Swansea、英国、SA2 8QA
    • Dorset
      • Poole、Dorset、英国、BH15 2JB

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  • 组织学证实或疑似口咽鳞状细胞癌。
  • UICC/AJCC TNM 第 7 版 T1-T3、N0-N2b 期（或 UICC TNM 第 8 版 T1-T3、N0-N1 期）疾病。
  • 多学科团队 (MDT) 决定采用初次经口切除术和颈部清扫术进行治疗。
  • 被认为适合手术和辅助放疗的患者
  • 年满 18 岁或以上。
  • 提供书面知情同意书。

排除标准：

  • 已知的 HPV 阴性头颈部鳞状细胞癌：p16 免疫组织化学的阴性结果自动将患者排除在试验之外。 如果初始 p16 检测呈阳性但高危 HPV (HR HPV) 原位杂交 (ISH)/聚合酶链反应 (PCR) 未证明存在 HR HPV DNA，则患者也将被排除在外。 p16+ 的患者可以完成吞咽评估，不包括电视透视和手术，同时确定 HR HPV DNA 状态（如果合适，可求助于英国中心的中央一致性测试）。 由 p16 确定的 HPV 阳性和 HR HPV DNA 的证明在患者接受荧光透视或随机分组之前是必不可少的。
  • T4 和/或 T1-T3 肿瘤，经口腔手术被认为不可行。
  • UICC/AJCC TNM 第 7 版 N2c-N3 淋巴结病（或 UICC/AJCC TNM 第 8 版 N2-N3 淋巴结病）。
  • 经口手术和颈部清扫术不被视为主要治疗方式的患者。
  • 患有临床分期 N2b 疾病的当前吸烟者（包括诊断前 6 个月内的吸烟者），即使 HPV 阳性。 电子烟是允许的，应被视为非吸烟状态。
  • 任何可能损害吞咽功能和/或在指数口咽癌之前已有吞咽功能障碍的病史。
  • 通过常规术前分期放射学检查确定的远处转移性疾病患者，例如 CT 胸部和上腹部或 PET-CT。
  • 过去5年内有恶性肿瘤病史的患者，皮肤基底细胞癌或宫颈原位癌除外。
  • 在试验期间不使用避孕措施的怀孕或哺乳期妇女和生育妇女。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
无干预：答： 无需辅助治疗
A 组患有未表现出不良组织学特征的肿瘤的患者。 根据护理标准，该组患者不会接受任何辅助治疗。
有源比较器：B1：术后放疗60灰

B1 组：术后放疗 (PORT)，剂量为 60 戈瑞 (Gy)，分 30 次，持续 6 周。

B 组：患有以下疾病的患者：T3 肿瘤（或具有其他危险因素的 T1-T2 肿瘤）、TNM 第 7 版 pN2a（单个同侧淋巴结转移，直径 31-60 mm）或 pN2b（多个同侧淋巴结转移 <61 mm 直径）疾病、具有神经周围和/或血管侵犯证据的肿瘤，和/或原发肿瘤周围 1-5mm 的组织学正常组织边缘，在 TLM 的情况下，边缘活检无肿瘤。
辐射：术后放疗
术后放疗 (PORT)
实验性的：B2：术后放疗50灰

B2 组：术后放疗 (PORT)，剂量为 50 Gray，分 25 次，持续 5 周。

B 组：患有以下疾病的患者：T3 肿瘤（或具有其他危险因素的 T1-T2 肿瘤）、TNM 第 7 版 pN2a（单个同侧淋巴结转移，直径 31-60 mm）或 pN2b（多个同侧淋巴结转移 <61 mm 直径）疾病、具有神经周围和/或血管侵犯证据的肿瘤，和/或原发肿瘤周围 1-5mm 的组织学正常组织边缘，在 TLM 的情况下，边缘活检无肿瘤。
辐射：术后放疗
术后放疗 (PORT)
有源比较器：C1：术后顺铂放疗 60 Gray

C1 组：术后放疗，剂量为 60 Gray，分 30 次，持续 6 周，同时进行顺铂化疗 (POCRT)。 根据当地实践，顺铂可每周给药 3 次（放疗第 1 周和第 4 周 100mg/m2）或每周给药（放疗期间每周 40mg/m2）。

C 组：具有任何 T 或任何 N 分期肿瘤且表现出以下高风险病理特征的患者将被包括在内： 原发肿瘤周围组织学正常的组织边缘 <1mm，并且在 TLM 的情况下，边缘活检无肿瘤和/或淋巴结疾病的囊外扩散 (ECS)
辐射：术后放疗
术后放疗 (PORT)
药品：顺铂
化疗
实验性的：C2：术后放疗60格雷，无化疗

C2 组：术后放疗，剂量为 60 Gray，分 30 次，持续 6 周，不进行化疗（测试组 C2）。

C 组：具有任何 T 或任何 N 分期肿瘤且表现出以下高风险病理特征的患者将被包括在内： 原发肿瘤周围组织学正常的组织边缘 <1mm，并且在 TLM 的情况下，边缘活检无肿瘤和/或淋巴结疾病的囊外扩散 (ECS)
辐射：术后放疗
术后放疗 (PORT)

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
大体时间
MDADI/总生存共同主要终点
大体时间：在治疗后 12 个月，使用 MD 安德森吞咽困难量表 (MDADI) 评分进行测量。
在治疗后 12 个月，使用 MD 安德森吞咽困难量表 (MDADI) 评分进行测量。

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
吞咽面板包括定性和定量吞咽评估
大体时间：基线；手术后 4 周（+/- 2 周），开始任何辅助治疗之前；治疗后 4 周（+/- 2 周）；治疗后 6 个月（+/- 4 周）；治疗后 12 个月（+/- 4 周）；治疗后 24 个月（+/- 8 周）。
水吞测试
基线；手术后 4 周（+/- 2 周），开始任何辅助治疗之前；治疗后 4 周（+/- 2 周）；治疗后 6 个月（+/- 4 周）；治疗后 12 个月（+/- 4 周）；治疗后 24 个月（+/- 8 周）。
QOL（使用经过验证的 EORTC QLQ C30 和 HN35 问卷）
大体时间：基线；手术后 4 周（+/- 2 周），开始任何辅助治疗之前；治疗后 4 周（+/- 2 周）；治疗后 6 个月（+/- 4 周）；治疗后 12 个月（+/- 4 周）；治疗后 24 个月（+/- 8 周）。
生活质量 (QOL) 问题。
基线；手术后 4 周（+/- 2 周），开始任何辅助治疗之前；治疗后 4 周（+/- 2 周）；治疗后 6 个月（+/- 4 周）；治疗后 12 个月（+/- 4 周）；治疗后 24 个月（+/- 8 周）。
使用 CTACE 4.03 版的急性和晚期毒性
大体时间：放疗期间和治疗结束时每周一次；手术后 4 周（+/- 2 周），开始任何辅助治疗之前；治疗后 4 周（+/- 2 周）、6 个月（+/- 4 周）、12 个月（+/- 4 周）和 24 个月（+/- 8 周）。
毒性评估
放疗期间和治疗结束时每周一次；手术后 4 周（+/- 2 周），开始任何辅助治疗之前；治疗后 4 周（+/- 2 周）、6 个月（+/- 4 周）、12 个月（+/- 4 周）和 24 个月（+/- 8 周）。
无病生存
大体时间：6个月间隔
根据标准指南通过临床随访确定
6个月间隔
局部区域控制
大体时间：6个月间隔
根据标准指南通过临床随访确定
6个月间隔
远处转移
大体时间：6个月间隔
根据标准指南通过临床随访确定
6个月间隔

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Lisette Nixon

合作者

Stanford University
University of Leipzig
AdventHealth
UNICANCER
Princess Alexandra Hospital, Brisbane, Australia

调查人员

  • 首席研究员：Mererid Evans, MBBch, PhD、Velindre NHS Trust
  • 首席研究员：Terrence Jones, MBBS,MD、Aintree University Hospital

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2015年10月1日

初级完成 (估计的)

2026年10月1日

研究完成 (估计的)

2027年4月1日

研究注册日期

首次提交

2014年8月11日

首先提交符合 QC 标准的

2014年8月12日

首次发布 (估计的)

2014年8月13日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2023年7月21日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2023年7月19日

最后验证

2023年7月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 2014/VCC/0014

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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