Tratamiento adyuvante postoperatorio para tumores VPH positivos (PATHOS) (PATHOS)

PATHOS es un ensayo controlado aleatorizado (ECA) de fase II/III multicéntrico, abierto y de grupos paralelos. El objetivo de la fase II de 242 pacientes se alcanzó en diciembre de 2018 y hubo una transición sin problemas a la fase III. El protocolo se modificó en septiembre de 2018 para incorporar los cambios asociados con la transición de la fase III. La enmienda incluyó cambios en las medidas de resultado y los cálculos del tamaño de la muestra.

Aproximadamente 1100 pacientes serán reclutados para el estudio de fase III. Los pacientes elegibles para el estudio deben tener carcinoma de células escamosas de orofaringe comprobado por biopsia (OPSCC) clínicamente estadificado T1T3 N0N2b. Su tumor primario, a juicio del MDT local, debe considerarse resecable mediante un abordaje transoral. Después de obtener el consentimiento informado, los pacientes con tumores HPV positivos determinados central o localmente se someterán a una evaluación inicial de la función de deglución (incluye puntuación MDADI, videofluoroscopia, PSSH&N, prueba de deglución de agua de 100 ml) y preguntas completas de calidad de vida (EORTC QLQC30 y EORTC QLQH&N35) antes a la cirugía

La microcirugía láser transoral, la cirugía robótica transoral y la cirugía transoral asistida endoscópicamente son técnicas transorales aceptadas para el estudio. También se puede utilizar una orofaringectomía lateral realizada con cauterio monopolar (el procedimiento de Huet).

Después de la cirugía y la evaluación histopatológica del tumor primario y las muestras quirúrgicas de disección del cuello, los participantes se asignarán a grupos de estudio en función de la presencia o ausencia de factores de riesgo patológicos de recurrencia de la siguiente manera:

Grupo A: Participantes con tumores que no muestran características histológicas adversas. Los participantes en este grupo no recibirán ningún tratamiento adyuvante según el estándar de atención.

Grupo B: participantes con tumores T3 (o tumores T1-T2 con factores de riesgo adicionales), TNM 7.ª edición pN2a (metástasis en un solo ganglio ipsilateral de 31 a 60 mm de diámetro) o pN2b (metástasis en múltiples ganglios ipsilaterales de <61 mm de diámetro), enfermedad, tumores con evidencia de invasión perineural y/o vascular, y/o un margen de tejido histológicamente normal alrededor del tumor primario de 1-5 mm y, en el caso de TLM, biopsias marginales libres de tumor. Los pacientes de este grupo serán aleatorizados a PORT 60Gy en 30# durante 6 semanas (Brazo de control B1) o PORT 50Gy en 25# durante 5 semanas (Brazo de prueba B2).

Grupo C: Se incluirán participantes con tumores de cualquier estadio T o N, que muestren las siguientes características patológicas de alto riesgo: Un margen de tejido histológicamente normal alrededor del tumor primario de <1 mm y, en el caso de TLM, biopsias marginales libres de tumor y/o diseminación extracapsular (ECS) de enfermedad ganglionar. Los participantes de este grupo serán asignados al azar a POCRT 60Gy en 30# durante 6 semanas con cisplatino concurrente (grupo de control C1) o PORT 60Gy en 30# durante 6 semanas sin quimioterapia (grupo de prueba C2).

Los participantes de los grupos B y C se estratificarán antes de la aleatorización por estadio T, estadio N, antecedentes de tabaquismo y centro de tratamiento.

Las mismas evaluaciones que al inicio se completarán después de la operación antes del tratamiento y luego a las cuatro semanas y 6, 12 y 24 meses después del tratamiento. La excepción es la videofluoroscopia, que se repetirá después de la cirugía y solo a los 12 meses. Las videofluoroscopias solo se realizan en sitios del Reino Unido.

La toxicidad aguda y tardía se registrará semanalmente durante el tratamiento y nuevamente a las 4 semanas y 6, 12 y 24 meses después del tratamiento.

Todas las evaluaciones del estudio, las complicaciones relacionadas con la cirugía y el tratamiento adyuvante, en particular las complicaciones que requieren un retraso en el inicio del tratamiento adyuvante, se registrarán en el Formulario de informe de caso (CRF).

Los sitios internacionales se han iniciado en la captura electrónica de datos (EDC) y los sitios locales del Reino Unido han hecho la transición a EDC para los participantes inscritos después de la implementación. La entrada de datos debe completarse dentro de las cuatro semanas posteriores a la visita del estudio. De acuerdo con los principios de GCP, el PI es responsable de garantizar la precisión, integridad, legibilidad y puntualidad de los datos informados al CTR en los CRF. El CRF se verificará en busca de valores faltantes, ilegibles o inusuales (verificaciones de rango) y la consistencia a lo largo del tiempo.

Si se identifican datos faltantes o cuestionables, se generará una consulta de datos en un formulario de aclaración de datos y se enviará al sitio para su resolución. Todas las consultas y correcciones de datos respondidas deben ser firmadas y fechadas por un miembro del personal delegado en el sitio participante correspondiente.

El CTR enviará recordatorios por cualquier dato vencido. Es responsabilidad del sitio enviar datos completos y precisos de manera oportuna.

Garantía de calidad: la evaluación de riesgos del ensayo clínico se ha utilizado para determinar la intensidad y el enfoque de la actividad de monitorización central e in situ en el ensayo PATHOS. Se emplearán niveles de monitoreo y están completamente documentados en el plan de monitoreo del ensayo. Los investigadores deben aceptar permitir el seguimiento relacionado con el ensayo, incluidas las auditorías y las inspecciones reglamentarias, proporcionando acceso directo a los datos/documentos de origen según sea necesario. Se obtendrá el consentimiento del paciente para esto.

Registro: Todos los sitios han hecho la transición a una base de datos electrónica y el proceso de registro y aleatorización se completa en línea. Los participantes serán aleatorizados utilizando la minimización con un elemento aleatorio. Esto asegurará una distribución equilibrada del tratamiento por factores de estratificación clínicamente importantes. La aleatorización tendrá una proporción de asignación de 1:1.

Análisis estadístico:

Medida de resultado primaria

MDADI/supervivencia general criterio de valoración coprimario

Medidas de resultado secundarias

• Panel de deglución que incluye evaluaciones de deglución cualitativas y cuantitativas (prueba de deglución de agua de 100 ml, videofluoroscopia, escala de estado funcional de cabeza y cuello)
• QOL (utilizando cuestionarios EORTC QLQ C30 y HN35 validados, Apéndice 6)
• Toxicidad aguda y tardía utilizando CTACE versión 4.03
• Supervivencia libre de enfermedad*
• Control locorregional*
• Metástasis a distancia* *Determinado por seguimiento clínico según las pautas estándar (no se requieren imágenes específicas del ensayo)

El punto final coprimario de la Fase III será MDADI y supervivencia general (tiempo hasta el evento).

Usaremos la regresión lineal para estimar el efecto del brazo de tratamiento en la MDADI a los 12 meses e incluiremos las variables de estratificación de la aleatorización y la MDADI inicial en el modelo. Tanto los puntos finales OS como MDADI se utilizarán para definir el éxito del estudio, por lo que no se planifica ningún ajuste por multiplicidad. Se desarrollará un plan de análisis estadístico detallado antes de realizar los análisis.

Los datos serán revisados ​​(aproximadamente cada seis meses) por un Comité de Monitoreo de Datos Independiente (IDMC), que consta de al menos dos médicos (que no ingresan pacientes en el ensayo) y un estadístico independiente. Se le pedirá al IDMC que recomiende si los datos acumulados del ensayo, junto con los resultados de otros ensayos relevantes, justifican el reclutamiento continuo de más pacientes. La decisión de suspender el reclutamiento, en todos los pacientes o subgrupos seleccionados, se tomará solo si es probable que el resultado convenza a una amplia gama de médicos, incluidos los IP en el ensayo y la comunidad clínica en general. Si se toma la decisión de continuar, el IDMC informará sobre la frecuencia de futuras revisiones de los datos en función de las tasas de acumulación y de eventos.

Análisis estadísticos de subgrupos:

Para los criterios de valoración de la deglución, se llevará a cabo un análisis de subgrupos por estadio T y subsitio del tumor (amígdala, paladar blando, base de la lengua) y técnica quirúrgica, como las covariables clínicas más relevantes que afectan la función de la deglución.