経口デュアルCAIX阻害剤/放射線増感剤の最適第II相用量を決定する試験
経口デュアルCAIX阻害剤/放射線増感剤の最適な第II相用量を決定する第I相試験
これは、DTP348 の第 I 相多施設共同、非盲検、用量漸増研究です。 DTP 348 は、2 つの作用機序を持つ経口二剤併用薬です。
- スルファミド成分を通じて細胞内pHを酸性化する炭酸脱水酵素IX阻害剤
- 5-ニトロイミダゾール部分を介した低酸素細胞の放射線増感剤
研究は2部に分けて実施されます。 第 I 相試験は、標準的な 3+3 デザインで、最初は単剤として、次に放射線療法と組み合わせて行われます。
- 固形腫瘍患者における単剤の用量漸増段階。
- HNSCC患者における放射線療法と併用した線量漸増段階
主な目的は、放射線療法と組み合わせた DTP348 の推奨第 II 相線量を決定することです。
調査の概要
詳細な説明
単剤フェーズ I の用量漸増フェーズでは、患者が登録され、用量レベル コホートに割り当てられます。 開始用量は 750 mg/m2 で、これはマウスにおける DTP348 の LD10 のヒト等価用量の 1/10 に相当します。
「3+3」用量漸増設計が使用されます。 この研究では、登録され、該当する用量レベルで治療される3〜6人の患者からなる連続コホートを調査する予定です。 後続のコホートの計画用量レベルは 1000、1250 mg/m2 であり、その後は 250 mg/m2 刻みです。 患者内での用量増加はありません。 研究の線量漸増部分の治療サイクルは 7 週間で構成されます (放射線治療コースの一般的な期間を反映しています)。 患者は週 7 日間、DTP348 を継続的に経口投与されます。 治験薬摂取の前後1時間は食事摂取を禁止する。 治療サイクル終了後、病気が進行するまで患者の経過観察が行われます。
薬物動態学的特性 (PK) を調べるための血液サンプルは、経口投与後の最初の 8 時間の間に 1 日目に採取され、その後 2、3、4 および 5 日目に毎日の用量の投与前に採取されます。 患者は、病気の進行、許容できない毒性、またはその他の理由で中止されるまで治療を続けます。 各用量レベルの用量制限毒性（DLT）観察期間は、1日目から第7週の終わりまでとなります。DLT以外の理由でDLT観察期間を完了しなかった患者は交換されます。
DTP348 から予想される毒性はニトロイミダゾール化合物に関連しており、吐き気、嘔吐、顔面紅潮、めまい、皮膚発疹、および神経毒性が含まれます。 治験薬に含まれるスルファミド成分に関連して、吐き気や嘔吐などの副作用が発生する可能性があります。 実験的なマウスの研究では、10 mg/kg の静脈内投与を使用しても毒性は観察されませんでした。これは、ニモラゾールのヒト等価用量 (HED) 1.2 g/m2 に相当します。 DTP348 の最大耐用量 (MTD) が確立されると、さらに 3 人の患者がその用量レベルに含まれます。 これらの患者には粉砕錠剤が投与され、粉砕錠剤の投与が治験薬の摂取および血漿中濃度に影響を与えるかどうかを調べるためにPK用の採血が行われます。 この患者グループは、HNSCC 患者集団では嚥下障害が頻繁に発生し、錠剤を粉砕する必要がある経管栄養を使用しているため追加されました。
単剤としての DTP348 の MTD が決定されると、研究は併用相に進みます。DTP348 と放射線療法の線量漸増相との組み合わせでは、やはり 3+3 の線量漸増デザインが使用されます。 DT348 の開始用量は、MTD から 2 用量レベルを引いたものになります。 DTP348 は週 7 日継続的に投与され、放射線照射の 2 週間前から開始され、最終日まで放射線照射の全期間中投与されます。 放射線療法開始の 2 週間前に治験薬を開始する理論的根拠は、この研究の後に実施される第 II 相試験と同様のデザインにするためです。 この薬は、毎日の放射線治療の1〜2時間前に経口投与されます。 治験薬摂取の前後1時間は食事摂取を禁止する。 各用量レベルの用量制限毒性（DLT）観察期間は、併用療法の1日目から治療終了後4週間までとなります。 DLT 以外の理由で DLT 観察期間を完了しなかった患者は交換されます。
放射線療法の線量漸増段階と組み合わせた DTP348 での放射線治療は、ブースト技術を併用して 7 週間にわたって 35 回に分けて総線量 70 Gy を週に 5 回に分けて照射する従来の標準的な分割放射線療法、または合計 1 回の照射を行う加速放射線療法のいずれかになります。短縮された全治療時間 (5.5 ～ 6 週間) で線量を 68 ～ 70 Gy にします。 処方用量の 95% 等線量は、計画目標の少なくとも 99% を包含する必要があり、均一性は ICRU ガイドラインに準拠します。 使用できる治療技術には制限はありません。複数の静的コンフォーマルビームまたは強度変調ビーム、強度変調アーク治療、またはロボットによる非アイソセントリック治療などです。 仮想患者に対するダミー実行は、含める前に実行する必要があります。 その後、患者は治験に参加することが許可されます。
研究の種類
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Limburg
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Maastricht、Limburg、オランダ、6229 ET
- Maastro Clinic
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 組織学的または細胞学的に確認された転移性または切除不能な固形悪性腫瘍を有し、臨床的利益をもたらす可能性のある標準的な治療手段またはその他の治療法が存在しないか、または効果がなくなっている患者。
- 年齢 18歳以上
- パフォーマンスステータス、WHO = 0 - 2
- 対象者は、以下の現地検査基準範囲に従って適切な骨髄、腎、肝機能を有している必要があります。
骨髄: 絶対好中球数 (ANC) >/= 1,500/ul;血小板 >/= 100,000/mm3 (血小板輸血とは無関係、治験薬開始前3か月以内);ヘモグロビン >/= 9.0 g/dL
腎機能: 血清クレアチニン </= 2.0 mg/dL または計算クレアチニン クリアランス >/= 50 mL/min
肝機能と酵素: AST と ALT ≦ 2.5 x 施設の正常範囲の正常上限 (ULN)。 ビリルビン </=1.5 x INL。
肝転移のある被験者は、AST および ALT が 5.0 x ULN 未満である可能性があります。
- 測定可能な疾患 (RECIST、バージョン 1.1)
- 脳転移が既知の被験者は、外科的切除および/または放射線療法後に21日間の安定した神経機能があり、コンピュータ断層撮影(CT)スキャンまたは磁気共鳴画像法との比較によって決定されるCNS疾患の進行の証拠がないこととして定義される、臨床的に制御された神経症状を有している必要があります。スクリーニング中に実施された (MRI) スキャンから、少なくとも 4 週間前に実施された以前のスキャンまで。対象者に無症状で、キャビテーションまたは出血の証拠がなく、安定した用量のデキサメタゾンを服用していることが条件となります。
- 女性は、次の場合に実施した妊娠検査で陰性結果が得られなければなりません。
スクリーニング時は、最初の治験薬投与前７日以内に血清サンプルを採取し、投与前には尿妊娠検査を治験薬投与前（サイクル１、１日目）に採取する。
- 授乳はありません。
- 女性の場合、対象は閉経後少なくとも2年であるか、外科的不妊手術（両側卵管結紮術、両側卵巣摘出術、または子宮摘出術）を受けているか、または以下の避妊方法の少なくとも1つを実施している必要があります。
被験者の好ましいライフスタイルとして性交を完全に禁欲するが、定期的な禁欲は受け入れられない。精管切除されたパートナー。治験薬投与前の少なくとも3か月間のホルモン避妊薬（経口、非経口、または経皮）（被験者が現在ホルモン避妊薬を使用している場合、治験中および治験完了後1か月間はバリア法も使用する必要があります）。子宮内避妊具 (IUD);二重バリア法（コンドーム、避妊用スポンジ、ペッサリーまたは膣リングと殺精子ゼリーまたはクリーム）。
- 男性の場合、対象は外科的に無菌であるか、以下の避妊方法のうち少なくとも1つを実施し、初回薬剤投与から治験薬最終投与後90日まで精子提供を控えなければならない： IUDを使用しているパートナー。ホルモン避妊薬（経口、膣、非経口または経皮）を使用しているパートナー。二重バリア法（コンドーム、避妊用スポンジ、ペッサラム、または殺精子ゼリーまたはクリームを含む膣リング）を使用している被験者および/またはパートナー。
被験者の好ましいライフスタイルとしての性交の完全な禁欲。定期的な禁欲は認められません。
- 飲み込み、経口薬を服用する能力。 栄養チューブに依存している患者は、粉砕された治験薬のPKが研究の対象となる最後のコホートに参加した場合にのみ研究に含めることができます。
- 研究計画書およびフォローアップスケジュールの順守を妨げる可能性のある心理的、家族的、社会学的または地理的条件が存在しない
- 薬物動態学のための採血を希望し、受けることができる
- スクリーニングまたは研究固有の手順を開始する前に、独立した倫理委員会 (IEC)/治験審査委員会 (IRB) によって承認された各インフォームドコンセントに自発的に署名し、日付を記入する必要があります。
除外基準:
- 被験者が臨床的に重大で制御されていない重度の病状を患っている場合、以下を含みますがこれらに限定されません。
過去12か月以内の局所発作または全身発作を含む、制御不能な発作障害。制御不能な吐き気/嘔吐/下痢。 HIV および肝炎 (HBV、HCV) を含む活動性の制御されていない感染症。 過去 1 年以内の症候性うっ血性心不全、不可逆性不整脈、急性または亜急性冠症候群。
研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況 研究研究者の意見に基づいて、いかなる病状も被験者を許容できないほど高い毒性リスクにさらします。
- 女性被験者は妊娠中または授乳中です。
- 被験者は治験薬の初回投与の21日前に以下の抗がん療法のいずれかを受けている：
化学療法、免疫療法、放射線療法。
標的化された小分子薬剤を含むあらゆる治験治療。 以下の例外を除きます。
- ホルモン抗がん療法は、サイクル 1 (C1D1) の 1 日目開始の 7 日前に中止する必要があります。
- 甲状腺機能低下症のホルモン、エストロゲン補充療法（ERT）またはアゴニストは、血清テストステロンまたはエストロゲンレベル（例: LHRH、GnRHなど）治験薬の最初の投与前に21日間安定した用量を投与された場合、前立腺がん、乳がん、および卵巣がんを患う対象者。
- 被験者は治験薬の初回投与前の30日以内に抗腫瘍目的の生物学的製剤を投与されている。
- -非経口栄養、経管栄養を必要とする被験者、または治験薬投与前28日以内に部分的な腸閉塞または穿孔の証拠がある被験者。
- 被験者は、研究主任が治癒したと判断した上皮内癌を除き、過去3年以内に別の活動性悪性腫瘍を患っていた。
- 研究者の意見では、被験者は DTP348 を受けるには不適切な候補者です。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：DTP348
患者は DTP348 を週 7 日間、7 週間連続経口投与されます。
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患者は DTP348 を週 7 日間、7 週間連続経口投与されます。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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単剤としての DTP348 の最大耐用量 (MTD)
時間枠：3ヶ月
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用量制限毒性（DLT）の発生に関連した最大耐用量（MTD）を決定するために、進行性固形腫瘍患者に単剤として経口投与した場合のDTP348の安全性と忍容性を評価する。
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3ヶ月
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放射線療法と併用した単剤としての DTP348 の最大耐量 (MTD) レジメン
時間枠：3ヶ月
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HNSCC患者に放射線療法と組み合わせて経口投与した場合のDTP348の安全性と忍容性を評価し、この治療組み合わせの推奨第II相線量（RP2D）を決定する。
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3ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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DTP348の血漿濃度
時間枠：3ヶ月
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単剤として経口投与した後の DTP348 の薬物動態 (PK) 特性を特徴付けるため
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3ヶ月
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RECIST、バージョン 1.1、DTP348 単独療法に基づく奏効率
時間枠：3ヶ月
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抗腫瘍活性の観点から DTP348 単独療法の予備的有効性を評価する
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3ヶ月
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放射線療法と併用した場合の RECIST バージョン 1.1、DTP348 に基づく奏効率
時間枠：3ヶ月
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HNSCC患者における抗腫瘍活性の観点から、放射線療法と組み合わせたDTP348の予備的な有効性を評価する。
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3ヶ月
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Frank Hoebers, Dr.、Maastro Clinic, The Netherlands
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (予想される)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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