Försök för att bestämma den optimala fas II-dosen av den orala dubbla CAIX-hämmaren/radiosensibilisatorn
Fas I-studie för att bestämma den optimala fas II-dosen av den orala dubbla CAIX-hämmaren/radiosensibilisatorn
Detta är en fas I multicenter, öppen dosökningsstudie av DTP348. DTP 348 är ett oralt dubbelläkemedel med två verkningsmekanismer:
- kolsyraanhydras IX-hämmare som försurar det intracellulära pH-värdet genom sulfamidkomponenterna
- radiosensibilisator av hypoxiska celler genom dess 5-nitroimidazoldel
Studien kommer att genomföras i 2 delar. Fas I-försöken kommer att vara på standard 3+3-design först som singelmedel sedan kombinerat med strålbehandling:
- En dosupptrappningsfas för enstaka medel hos patienter med solida tumörer.
- En dosökningsfas hos patienter med HNSCC i kombination med strålbehandling
Huvudsyftet är att fastställa den rekommenderade fas II-dosen av DTP348 i kombination med strålbehandling
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
I fas I med engångsdosupptrappningsfasen kommer patienter att inkluderas och tilldelas en dosnivåkohort. Startdosen kommer att vara 750 mg/m2, vilket motsvarar 1/10 av den humana ekvivalentdosen av LD10 av DTP348 hos möss.
En "3+3" dosökningsdesign kommer att användas. Studien kommer att undersöka sekventiella kohorter bestående av 3-6 patienter som ska inskrivas och behandlas på tillämplig dosnivå. Planerade dosnivåer för efterföljande kohorter är 1000, 1250 mg/m2 och steg på 250 mg/m2 därefter. Det kommer inte att ske någon dosökning inom patienten. Behandlingscykeln i dosökningsdelen av studien kommer att bestå av 7 veckor (som återspeglar den typiska varaktigheten av strålbehandlingsförloppet). Patienterna kommer att få en kontinuerlig oral dos av DTP348 under 7 dagar i veckan. Matintag är inte tillåtet en timme före och efter intag av studieläkemedlet. Efter behandlingscykeln kommer patienten att följas tills sjukdomen fortskrider.
Blodprover för farmakokinetiska egenskaper (PK) kommer att tas på dag 1 under de första 8 timmarna efter oral administrering och sedan dagligen på dag 2, 3, 4 och 5, före administreringen av den dagliga dosen. En patient kommer att fortsätta med behandlingen tills sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet eller avbrytande av någon annan anledning. Observationsperioden för dosbegränsande toxicitet (DLT) för varje dosnivå kommer att vara dag 1 till slutet av vecka 7. Patienter som inte fullföljer DLT-observationsperioden av andra skäl än en DLT kommer att ersättas.
Toxicitet som kan förväntas från DTP348 är relaterad till nitro-imidazolföreningen och inkluderar illamående, kräkningsrodnad, yrsel, hudutslag och neurotoxicitet. Relaterade till sulfamidkomponenten i studieläkemedlet kan biverkningarna inkludera illamående och kräkningar. I den experimentella mössstudien observerades ingen toxicitet vid användning av en dos på 10 mg/kg i.v. 3 och upp till 400 mg/kg per os, vilket motsvarar Human Equivalent Dos (HED) på 1,2 g/m2 nimorazol. När den maximala tolererade dosen (MTD) av DTP348 har fastställts, kommer ytterligare 3 patienter att inkluderas i den dosnivån. Dessa patienter kommer att få krossade tabletter och genomgå blodprov för PK för att undersöka om administrering av krossade tabletter påverkar upptag och plasmanivåer av studieläkemedlet. Denna grupp av patienter läggs till på grund av den frekventa förekomsten av sväljproblem i HNSCC-patientpopulationen och användningen av sondmatning med behov av att krossa tabletter.
När MTD för DTP348 som singelmedel har bestämts kommer studien att fortsätta till kombinationsfasen: I DTP348 i kombination med strålbehandlingsdosupptrappningsfasen kommer återigen en 3+3 dosökningsdesign att användas. Startdosen för DT348 kommer att vara MTD minus två dosnivåer. DTP348 kommer att ges kontinuerligt 7 dagar i veckan, med start 2 veckor före och under hela strålningsförloppet till och med den sista dagen. Skälet för att starta studieläkemedlet 2 veckor före start av strålbehandling är att ha en liknande design som i fas II-studien som kommer att utföras efter denna studie. Läkemedlet kommer att ges oralt 1-2 timmar före den dagliga leveransen av strålbehandling. Matintag är inte tillåtet en timme före och efter intag av studieläkemedlet. Observationsperioden för dosbegränsande toxicitet (DLT) för varje dosnivå kommer att vara från dag 1 av kombinerad terapi till 4 veckor efter avslutad terapi. Patienter som inte fullföljer DLT-observationsperioden av andra skäl än en DLT kommer att ersättas.
Strålbehandlingen i DTP348 i kombination med strålbehandlingsdosupptrappningsfasen kommer att vara antingen konventionell standardfraktionerad strålbehandling till en total dos på 70 Gy i 35 fraktioner under 7 veckor med en samtidig boostteknik, 5 fraktioner per vecka eller accelererad strålbehandling som ger totalt dos till 68-70 Gy på en förkortad total behandlingstid (5,5 - 6 veckor). 95 % isodos av den föreskrivna dosen bör omfatta minst 99 % av planeringsmålet och homogeniteten kommer att vara enligt ICRU:s riktlinjer. Det finns ingen begränsning av behandlingsteknikerna som kan användas: flera statiska konforma eller intensitetsmodulerade strålar, intensitetsmodulerade bågbehandlingar eller robotiska, icke-isocentriska behandlingar. Dummykörning på virtuella patienter måste utföras innan inkludering. Därefter tillåts patienter att inkluderas i försöket.
Studietyp
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Limburg
-
Maastricht, Limburg, Nederländerna, 6229 ET
- Maastro Clinic
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftad solid malignitet som är metastatisk eller icke-opererbar och för vilka standardkurativa åtgärder eller annan terapi som kan ge klinisk nytta inte existerar eller inte längre är effektiva.
- Ålder 18 år eller äldre
- Prestandastatus, WHO = 0 - 2
- Försökspersonen måste ha adekvat benmärgs-, njur- och leverfunktion enligt lokal laboratoriereferensrage enligt följande:
Benmärg: absolut antal neutrofiler (ANC) >/= 1 500/ul; trombocyter >/= 100 000/mm3 (oberoende av blodplättstransfusion, inom 3 månader innan studieläkemedlet påbörjas); hemoglobin >/= 9,0 g/dL
Njurfunktion: serumkreatinin </= 2,0 mg/dL eller beräknat kreatininclearance >/= 50 ml/min
Leverfunktion och enzymer: ASAT och ALAT </= 2,5 x den övre normalgränsen (ULN) för institutionens normalområde. Bilirubin </=1,5 x INL.
Patienter med levermetastaser kan ha en ASAT och ALAT på </= 5,0 x ULN
- Mätbar sjukdom (RECIST, version 1.1)
- Patienter med kända hjärnmetastaser måste ha kliniskt kontrollerade neurologiska symtom, definierade som kirurgisk excision och/eller strålbehandling följt av 21 dagars stabil neurologisk funktion och inga tecken på CNS-sjukdomsprogression som fastställts genom jämförelse av datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) skanning utförd under screening till en tidigare skanning utförd minst 4 veckor tidigare och förutsatt att patienten är asymtomatisk, inte har några tecken på kavitation eller blödning och är på en stabil dos av dexametason.
- Kvinnor måste ha negativa resultat för utförda graviditetstester:
Vid screening på ett serumprov som erhållits inom 7 dagar före initial administrering av studieläkemedlet, och före dosering på urin kommer ett graviditetstest att tas före studieläkemedelsadministrering (cykel 1, dag 1).
- Ingen amning.
- Om hon är kvinna måste patienten vara antingen postmenopausal i minst 2 år, kirurgiskt steril (bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller hysterektomi) eller utöva minst en av följande preventivmetoder:
Total avhållsamhet från samlag som personens föredragna livsstil, periodisk avhållsamhet är inte acceptabel; Vasektomiserad partner; Hormonella preventivmedel (orala, parenterala eller transdermala) i minst 3 månader före administrering av studieläkemedlet (om försökspersonen för närvarande använder ett hormonellt preventivmedel bör hon också använda en barriärmetod under studien och i 1 månad efter studiens slutförande); Intrauterin enhet (IUD); Dubbelbarriärmetod (kondomer, preventivsvamp, diafragma eller vaginalring med spermiedödande geléer eller krämer);
- Om man är män måste försökspersonen vara kirurgiskt steril eller utöva minst 1 av följande preventivmetoder och avstå från spermiedonation, från initial läkemedelsadministrering till 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet: Partner(ar) som använder en spiral; Partner(ar) som använder hormonella preventivmedel (oralt, vaginalt, parenteralt eller transdermalt); Försöksperson och/eller partner(er) som använder dubbelbarriärmetod (kondomer, preventivsvamp, diafragma eller vaginalring med spermiedödande geléer eller krämer).
Total avhållsamhet från sexuellt umgänge som den föredragna livsstilen för ämnet; periodisk abstinens är inte acceptabelt.
- Förmåga att svälja och ta oral medicin. Patienter som är beroende av en sond kan endast inkluderas i studien när de ingår i den sista kohorten, där PK för krossad studiemedicin är föremål för studien.
- Frånvaro av något psykologiskt, familjärt, sociologiskt eller geografiskt tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat
- Vill och kan genomgå blodprover för farmakokinetik
- Måste frivilligt underteckna och datera varje informerat samtycke, godkänt av en oberoende etisk kommitté (IEC)/Institutionell granskningsnämnd (IRB), innan någon screening eller studiespecifika procedurer inleds.
Exklusions kriterier:
- Om patienten har kliniskt signifikanta och okontrollerade allvarliga medicinska tillstånd inklusive men inte begränsat till:
Okontrollerad anfallsstörning, inklusive fokala eller generaliserade anfall inom de senaste 12 månaderna; Okontrollerat illamående/kräkningar/diarré; Aktiv okontrollerad infektion, inklusive HIV och hepatit (HBV, HCV) Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, irreversibla hjärtarytmier, akuta eller subakuta kranskärlssyndrom under det senaste året.
Psykiatrisk sjukdom/social situation som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven Varje medicinskt tillstånd, enligt studieutredarens åsikt, innebär att försökspersonen löper en oacceptabelt hög risk för toxicitet.
- Den kvinnliga personen är gravid eller ammar.
- Försökspersonen har fått någon av följande anticancerterapier 21 dagar före den första dosen av studieläkemedlet:
Kemoterapi, immunterapi, strålbehandling.
All undersökningsterapi, inklusive riktade småmolekylära medel. Med följande undantag:
- Hormonell anticancerbehandling måste avbrytas 7 dagar före start av dag 1 i cykel 1 (C1D1)
- Hormoner för hypotyreos, östrogenersättningsterapi (ERT) eller agonister krävs eller undertrycker serumtestosteron- eller östrogennivåer (t. LHRH, GnRH, etc) för patienter med prostata-, bröst- och äggstockscancer om de har fått en stabil dos i 21 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
- Försökspersonen har fått ett biologiskt medel för antineoplastiskt syfte inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
- Försöksperson som behöver parenteral näring, sondmatning eller har tecken på partiell tarmobstruktion eller perforation inom 28 dagar före studieläkemedlets administrering.
- Försökspersonen har haft en annan aktiv malignitet under de senaste 3 åren förutom eventuell cancer in situ som huvudutredaren anser vara botad.
- Enligt utredarens uppfattning är försökspersonen en olämplig kandidat för att få DTP348.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: DTP348
Patienterna kommer att få en kontinuerlig oral dos av DTP348 i 7 dagar i veckan i 7 veckor
|
Patienterna kommer att få en kontinuerlig oral dos av DTP348 i 7 dagar i veckan i 7 veckor
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Den maximalt tolererade dosen (MTD) av DTP348 som enskilt medel
Tidsram: 3 månader
|
Att bedöma säkerheten och tolerabiliteten av DTP348 när det administreras oralt som enskilt medel till patienter med avancerade solida tumörer för att bestämma den maximala tolererade dosen (MTD) i relation till förekomsten av en dosbegränsande toxicitet (DLT).
|
3 månader
|
|
Den maximalt tolererade dosen (MTD) av DTP348 som enstaka medel i kombination med strålbehandling
Tidsram: 3 månader
|
Att bedöma säkerheten och tolerabiliteten av DTP348 när det administreras oralt i kombination med strålbehandling till patienter med HNSCC och att bestämma den rekommenderade fas II-dosen (RP2D) för denna behandlingskombination.
|
3 månader
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Plasmakoncentration av DTP348
Tidsram: 3 månader
|
Att karakterisera de farmakokinetiska (PK) egenskaperna hos DTP348 efter oral administrering som enstaka medel
|
3 månader
|
|
Svarsfrekvens enligt RECIST, version 1.1, DTP348 monoterapi
Tidsram: 3 månader
|
För att utvärdera den preliminära effekten av DTP348 monoterapi i termer av antitumöraktivitet
|
3 månader
|
|
Svarsfrekvens enligt RECIST version 1.1, DTP348 i kombination med strålbehandling
Tidsram: 3 månader
|
Att utvärdera den preliminära effekten av DTP348 i kombination med strålbehandling vad gäller antitumöraktivitet hos patienter med HNSCC.
|
3 månader
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Utredare
- Huvudutredare: Frank Hoebers, Dr., Maastro Clinic, The Netherlands
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Förväntat)
Primärt slutförande (Förväntat)
Avslutad studie (Förväntat)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- 08-2014
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .