Koe oraalisen kaksois-CAIX-inhibiittorin/radioherkistäjän optimaalisen vaiheen II annoksen määrittämiseksi
Vaiheen I koe oraalisen kaksois-CAIX-inhibiittorin/radioherkistimen optimaalisen vaiheen II annoksen määrittämiseksi
Tämä on vaiheen I monikeskus, avoin DTP348:n annos-eskalaatiotutkimus. DTP 348 on suun kautta otettava kaksoislääke, jolla on kaksi vaikutusmekanismia:
- hiilihappoanhydraasi IX:n estäjä, joka tekee happamaksi solunsisäisen pH:n sulfamidikomponenttien kautta
- hypoksisten solujen radioherkistäjä 5-nitroimidatsoliosan kautta
Tutkimus toteutetaan 2 osassa. Vaiheen I tutkimukset tehdään tavanomaisella 3+3-mallilla ensin yksittäisenä aineena ja sitten yhdistettynä sädehoitoon:
- Yksittäisen aineen annoksen nostovaihe potilailla, joilla on kiinteitä kasvaimia.
- Annoksen nostovaihe potilailla, joilla on HNSCC yhdessä sädehoidon kanssa
Päätavoitteena on määrittää suositeltu vaiheen II DTP348-annos yhdessä sädehoidon kanssa
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Yksittäisen lääkkeen vaiheen I annoskorotusvaiheessa potilaat rekisteröidään ja määrätään annostason kohorttiin. Aloitusannos on 750 mg/m2, mikä vastaa 1/10 DTP348:n LD10:n ihmisen ekvivalenttiannoksesta hiirillä.
Käytetään "3+3" annoskorotusmallia. Tutkimuksessa tutkitaan peräkkäisiä kohortteja, jotka koostuvat 3–6 potilaasta, jotka otetaan mukaan ja joita hoidetaan sopivalla annostasolla. Suunnitellut annostasot seuraaville kohorteille ovat 1000, 1250 mg/m2 ja sen jälkeen 250 mg/m2. Potilaan sisäistä annosta ei nosteta. Tutkimuksen annoskorotusosassa hoitosykli koostuu 7 viikosta (heijastaa sädehoidon tyypillistä kestoa). Potilaat saavat jatkuvan suun kautta annoksen DTP348:aa 7 päivänä viikossa. Ruoan nauttiminen ei ole sallittua tuntia ennen ja jälkeen tutkimuslääkkeen nauttimisen. Hoitosyklin jälkeen potilasta seurataan taudin etenemiseen saakka.
Verinäytteet farmakokineettisten ominaisuuksien (PK) selvittämiseksi otetaan päivänä 1 ensimmäisten 8 tunnin aikana suun kautta antamisen jälkeen ja sitten päivittäin päivinä 2, 3, 4 ja 5 ennen päivittäisen annoksen antamista. Potilas jatkaa hoitoa, kunnes sairaus etenee, ei-hyväksyttävä myrkyllisyys tai hoito lopetetaan jostain muusta syystä. Annosta rajoittavan toksisuuden (DLT) tarkkailujakso kullekin annostasolle on päivästä 1 viikon 7 loppuun asti. Potilaat, jotka eivät suorita DLT-tarkkailujaksoa muista syistä kuin DLT:n vuoksi, korvataan.
DTP348:lta odotettavissa oleva myrkyllisyys liittyy nitro-imidatsoliyhdisteeseen ja sisältää pahoinvoinnin, oksentamisen, punoituksen, huimauksen, ihottuman ja neurotoksisuuden. Tutkimuslääkkeen sulfamidikomponenttiin liittyviä sivuvaikutuksia voivat olla pahoinvointi ja oksentelu. Kokeellisessa hiiritutkimuksessa ei havaittu toksisuutta käytettäessä 10 mg/kg:n annosta i.v. 3 ja enintään 400 mg/kg per os, mikä vastaa ihmisen ekvivalenttiannosta (HED) 1,2 g/m2 nimoratsolia. Kun DTP348:n suurin siedetty annos (MTD) on määritetty, 3 muuta potilasta sisällytetään tälle annostasolle. Nämä potilaat saavat murskatut tabletit ja heiltä otetaan verinäyte PK:ta varten, jotta voidaan selvittää, vaikuttaako murskattujen tablettien anto tutkimuslääkkeen imeytymiseen ja plasman tasoihin. Tämä potilasryhmä on lisätty, koska HNSCC-potilaspopulaatiossa esiintyy usein nielemisongelmia ja koska käytetään putkiruokintaa, jossa tarvitaan murskaavia tabletteja.
Kun DTP348:n MTD yksittäisenä aineena on määritetty, tutkimus jatkuu yhdistelmävaiheeseen: DTP348:ssa yhdessä sädehoidon annoskorotusvaiheen kanssa käytetään jälleen 3+3 annoskorotusmallia. DT348:n aloitusannos on MTD miinus kaksi annostasoa. DTP348:aa annetaan jatkuvasti 7 päivää viikossa, alkaen 2 viikkoa ennen säteilyä ja koko säteilyn aikana viimeiseen päivään asti. Lähtökohtana tutkimuslääkkeen aloittamiselle 2 viikkoa ennen sädehoidon aloittamista on oltava samanlainen suunnittelu kuin tämän tutkimuksen jälkeen suoritettavassa vaiheen II tutkimuksessa. Lääke annetaan suun kautta 1-2 tuntia ennen päivittäistä sädehoitoa. Ruoan nauttiminen ei ole sallittua tuntia ennen ja jälkeen tutkimuslääkkeen nauttimisen. Annosta rajoittavan toksisuuden (DLT) tarkkailujakso kullekin annostasolle on yhdistelmähoidon päivästä 1 neljään viikkoon hoidon päättymisen jälkeen. Potilaat, jotka eivät suorita DLT-tarkkailujaksoa muista syistä kuin DLT:n vuoksi, korvataan.
Sädehoito DTP348:ssa yhdistettynä sädehoidon annoksen korotusvaiheeseen on joko tavanomainen fraktioitu sädehoito 70 Gy:n kokonaisannokseen 35 jakeessa 7 viikon aikana samanaikaisesti tehostetekniikalla, 5 fraktiota viikossa tai nopeutettua sädehoitoa, joka tuottaa kokonaisannoksen. annos 68–70 Gy:ään lyhennetyssä kokonaishoitoajassa (5,5–6 viikkoa). Määrätyn annoksen 95 %:n isodoosin tulee kattaa vähintään 99 % suunnittelutavoitteesta ja homogeenisuuden tulee olla ICRU:n ohjeiden mukainen. Käytettäville hoitotekniikoille ei ole rajoituksia: useita staattisia konformisia tai intensiteettimoduloituja säteitä, intensiteettimoduloituja kaarihoitoja tai robottihoitoja, ei-isosentrisiä. Virtuaalipotilaille on suoritettava nuken ajo ennen sisällyttämistä. Myöhemmin potilaat voidaan ottaa mukaan tutkimukseen.
Opintotyyppi
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Limburg
-
Maastricht, Limburg, Alankomaat, 6229 ET
- Maastro Clinic
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu kiinteä pahanlaatuinen kasvain, joka on metastaattinen tai ei-lesekoitavissa ja joille ei ole olemassa tai eivät ole enää tehokkaita tavanomaisia parantavia toimenpiteitä tai muuta hoitoa, josta voi olla kliinistä hyötyä.
- Ikä 18 vuotta tai vanhempi
- Suorituskykytila, WHO = 0 - 2
- Tutkittavalla on oltava riittävä luuydin, munuaisten ja maksan toiminta paikallista laboratoriota kohden seuraavasti:
Luuydin: absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >/= 1500/ul; verihiutaleet >/= 100 000/mm3 (verihiutaleiden siirrosta riippumatta, 3 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista); hemoglobiini >/= 9,0 g/dl
Munuaisten toiminta: seerumin kreatiniini </= 2,0 mg/dl tai laskettu kreatiniinipuhdistuma >/= 50 ml/min
Maksan toiminta ja entsyymit: ASAT ja ALT </= 2,5 x normaalin yläraja (ULN) laitoksen normaalialueella. Bilirubiini </=1,5 x INL.
Potilailla, joilla on maksametastaaseja, AST- ja ALAT-arvot voivat olla </= 5,0 x ULN
- Mitattavissa oleva sairaus (RECIST, versio 1.1)
- Potilailla, joilla on tunnettuja aivoetastaasseja, on oltava kliinisesti hallittuja neurologisia oireita, jotka määritellään kirurgiseksi leikkaus- ja/tai sädehoidoksi, jota seuraa 21 päivän vakaa neurologinen toiminta, eikä näyttöä keskushermoston taudin etenemisestä ole määritetty vertaamalla tietokonetomografiaa (CT) tai magneettikuvausta. MRI-skannaus, joka tehtiin seulonnan aikana vähintään 4 viikkoa aikaisemmin suoritettuun aiempaan skannaukseen edellyttäen, että henkilö on oireeton, hänellä ei ole merkkejä kavitaatiosta tai verenvuodosta ja hänellä on vakaa deksametasoni-annos.
- Naisilla on oltava negatiiviset tulokset suoritetuista raskaustesteistä:
Seulonnassa seeruminäytteestä, joka on saatu 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa, ja Ennen annostusta virtsaan tehdään raskaustesti ennen tutkimuslääkkeen antamista (sykli 1, päivä 1).
- Ei imetystä.
- Jos koehenkilö on nainen, hänen on oltava joko postmenopausaalisessa vähintään 2 vuotta, kirurgisesti steriili (kahdenpuoleinen munanjohtimien ligaation, molempien munanjohtimen tai kohdun poisto) tai hänen on harjoitettava vähintään yhtä seuraavista ehkäisymenetelmistä:
Täydellinen pidättäytyminen seksuaalisesta kanssakäymisestä potilaan ensisijaisena elämäntapana, jaksottainen pidättäytyminen ei ole hyväksyttävää; Vasektomoitu kumppani; Hormonaaliset ehkäisyvälineet (oraaliset, parenteraaliset tai transdermaaliset) vähintään 3 kuukauden ajan ennen tutkimuslääkkeen antamista (jos koehenkilö käyttää parhaillaan hormonaalista ehkäisyä, hänen tulee käyttää myös estemenetelmää tutkimuksen aikana ja 1 kuukauden ajan tutkimuksen päättymisen jälkeen); Kohdunsisäinen laite (IUD); Kaksoisestemenetelmä (kondomi, ehkäisysieni, pallea tai emätinrengas siittiöitä tuhoavilla hyytelöillä tai voiteita);
- Jos koehenkilö on miespuolinen, hänen on oltava kirurgisesti steriili tai harjoitettava vähintään yhtä seuraavista ehkäisymenetelmistä ja pidättäydyttävä siittiöiden luovuttamisesta ensimmäisestä lääkkeen antamisesta 90 päivään viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta: Kierukka(t) käyttävät kumppanit; kumppani(t), jotka käyttävät hormonaalisia ehkäisyvälineitä (suun kautta, vaginaalisesti, parenteraalisesti tai transdermaalisesti); Kohde ja/tai kumppani(t), jotka käyttävät kaksoisestemenetelmää (kondomi, ehkäisysieni, pallea tai emätinrengas siittiöitä tuhoavilla hyytelöillä tai voiteita).
Täydellinen pidättäytyminen seksuaalisesta kanssakäymisestä potilaan ensisijaisena elämäntapana; säännöllistä pidättymistä ei voida hyväksyä.
- Kyky niellä ja ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä. Ruokintaletkusta riippuvaiset potilaat voidaan ottaa mukaan tutkimukseen vasta viimeiseen kohorttiin, jossa murskatun tutkimuslääkkeen PK on tutkimuksen kohteena.
- Sellaisten psykologisten, perheeseen liittyvien, sosiologisten tai maantieteellisten olosuhteiden puuttuminen, jotka mahdollisesti haittaavat tutkimussuunnitelman ja seuranta-aikataulun noudattamista
- Haluaa ja pystyä ottamaan verinäytteitä farmakokinetiikkaa varten
- Jokaisen riippumattoman eettisen komitean (IEC)/instituutin arviointilautakunnan (IRB) hyväksymä tietoinen suostumus on vapaaehtoisesti allekirjoitettava ja päivättävä ennen minkään seulonta- tai tutkimuskohtaisen menettelyn aloittamista.
Poissulkemiskriteerit:
- Jos potilaalla on kliinisesti merkittävä ja hallitsematon vakava sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:
Hallitsematon kohtaushäiriö, mukaan lukien fokaaliset tai yleistyneet kohtaukset viimeisen 12 kuukauden aikana; Hallitsematon pahoinvointi/oksentelu/ripuli; Aktiivinen hallitsematon infektio, mukaan lukien HIV ja hepatiitti (HBV, HCV) Oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, palautumattomat sydämen rytmihäiriöt, akuutit tai subakuutit sepelvaltimooireyhtymät viimeisen vuoden aikana.
Psyykkinen sairaus/sosiaalinen tilanne, joka rajoittaisi tutkimusvaatimusten noudattamista. Mikä tahansa lääketieteellinen tila, tutkimuksen tutkijan lausunnon mukaan, asettaa koehenkilölle liian suuren toksisuuden riskin.
- Nainen on raskaana tai imettää.
- Koehenkilö on saanut mitä tahansa seuraavista syövän vastaisista hoidoista 21 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta:
Kemoterapia, immunoterapia, sädehoito.
Mikä tahansa tutkimushoito, mukaan lukien kohdistetut pienimolekyyliset aineet. Seuraavin poikkeuksin:
- Hormonaalinen syöpähoito on lopetettava 7 päivää ennen syklin 1 ensimmäisen päivän aloittamista (C1D1)
- Kilpirauhasen vajaatoimintaan liittyvät hormonit, estrogeenikorvaushoito (ERT) tai agonistit vaativat tai alentavat seerumin testosteroni- tai estrogeenitasoja (esim. LHRH, GnRH jne.) eturauhas-, rinta- ja munasarjasyöpää sairastaville potilaille, jotka ovat saaneet vakaan annoksen 21 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
- Koehenkilö on saanut biologista ainetta antineoplastiseen tarkoitukseen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
- Kohde, joka tarvitsee parenteraalista ravintoa, putkiruokinta tai jolla on näyttöä osittaisesta suolen tukkeutumisesta tai perforaatiosta 28 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeen antamista.
- Potilaalla on ollut toinen aktiivinen pahanlaatuinen kasvain viimeisten 3 vuoden aikana, paitsi mikä tahansa in situ -syöpä, jonka johtava tutkija pitää parantuneena.
- Tutkijan mielestä kohde ei sovellu DTP348:n saamiseen.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: DTP348
Potilaat saavat jatkuvan oraalisen annoksen DTP348:aa 7 päivänä viikossa 7 viikon ajan
|
Potilaat saavat jatkuvan oraalisen annoksen DTP348:aa 7 päivänä viikossa 7 viikon ajan
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
DTP348:n suurin siedetty annos (MTD) yksittäisenä aineena
Aikaikkuna: 3 kuukautta
|
Arvioida DTP348:n turvallisuutta ja siedettävyyttä, kun sitä annetaan suun kautta yksittäisenä aineena potilaille, joilla on edennyt kiinteä kasvain, jotta voidaan määrittää suurin siedetty annos (MTD) suhteessa annosta rajoittavan toksisuuden (DLT) esiintymiseen.
|
3 kuukautta
|
|
DTP348:n suurin siedettävä annos (MTD) yksittäisenä aineena yhdessä sädehoidon kanssa
Aikaikkuna: 3 kuukautta
|
Arvioida DTP348:n turvallisuutta ja siedettävyyttä, kun sitä annetaan suun kautta yhdessä sädehoidon kanssa HNSCC-potilaille, ja määrittää tämän hoitoyhdistelmän suositeltu vaiheen II annos (RP2D).
|
3 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
DTP348:n pitoisuus plasmassa
Aikaikkuna: 3 kuukautta
|
DTP348:n farmakokineettisten (PK) ominaisuuksien karakterisoimiseksi oraalisen annon jälkeen yksittäisenä aineena
|
3 kuukautta
|
|
Vasteprosentti RECISTin version 1.1, DTP348-monoterapian mukaan
Aikaikkuna: 3 kuukautta
|
Arvioida DTP348-monoterapian alustavaa tehoa kasvaimen vastaisen vaikutuksen kannalta
|
3 kuukautta
|
|
Vasteprosentti RECIST-version 1.1, DTP348 mukaan sädehoidon yhdistelmässä
Aikaikkuna: 3 kuukautta
|
Arvioida DTP348:n alustavaa tehoa yhdessä sädehoidon kanssa kasvainten vastaisen vaikutuksen kannalta potilailla, joilla on HNSCC.
|
3 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Frank Hoebers, Dr., Maastro Clinic, The Netherlands
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Odotettu)
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 08-2014
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .