- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT02216669
Versuch zur Bestimmung der optimalen Phase-II-Dosis des oralen dualen CAIX-Inhibitors/Radiosensibilisators
Phase-I-Studie zur Bestimmung der optimalen Phase-II-Dosis des oralen dualen CAIX-Inhibitors/Radiosensibilisators
Dies ist eine multizentrische, offene Dosissteigerungsstudie der Phase I zu DTP348. DTP 348 ist ein orales Doppelarzneimittel mit zwei Wirkmechanismen:
- Carboanhydrase-IX-Hemmer, der durch die Sulfamidkomponenten den intrazellulären pH-Wert ansäuert
- Radiosensibilisator hypoxischer Zellen durch seine 5-Nitroimidazol-Einheit
Die Studie wird in 2 Teilen durchgeführt. Die Phase-I-Studien basieren auf dem Standard-3+3-Design, zunächst als Einzelwirkstoff, dann in Kombination mit Strahlentherapie:
- Eine Phase der Dosissteigerung eines Einzelwirkstoffs bei Patienten mit soliden Tumoren.
- Eine Dosissteigerungsphase bei Patienten mit HNSCC in Kombination mit Strahlentherapie
Das Hauptziel besteht darin, die empfohlene Phase-II-Dosis von DTP348 in Kombination mit Strahlentherapie zu bestimmen
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
In der Einzelwirkstoff-Phase-I-Dosiseskalationsphase werden Patienten aufgenommen und einer Kohorte mit Dosisniveau zugeordnet. Die Anfangsdosis beträgt 750 mg/m2, was 1/10 der menschlichen Äquivalentdosis der LD10 von DTP348 bei Mäusen entspricht.
Es wird ein „3+3“-Dosiseskalationsdesign verwendet. Die Studie wird aufeinanderfolgende Kohorten von 3 bis 6 Patienten untersuchen, die in die entsprechende Dosis aufgenommen und behandelt werden sollen. Die geplanten Dosierungen für nachfolgende Kohorten betragen 1000, 1250 mg/m2 und danach in Schritten von 250 mg/m2. Es wird keine Dosissteigerung innerhalb des Patienten geben. Der Behandlungszyklus im Dosissteigerungsteil der Studie wird 7 Wochen umfassen (was die typische Dauer der Strahlentherapie widerspiegelt). Die Patienten erhalten 7 Tage pro Woche eine kontinuierliche orale Dosis DTP348. Eine Stunde vor und nach der Einnahme des Studienmedikaments ist die Nahrungsaufnahme untersagt. Nach dem Behandlungszyklus wird der Patient bis zum Fortschreiten der Krankheit beobachtet.
Blutproben für pharmakokinetische Eigenschaften (PK) werden am ersten Tag während der ersten 8 Stunden nach der oralen Verabreichung und dann täglich an den Tagen 2, 3, 4 und 5 vor der Verabreichung der Tagesdosis entnommen. Ein Patient bleibt in der Behandlung, bis die Krankheit fortschreitet, eine inakzeptable Toxizität auftritt oder die Behandlung aus einem anderen Grund abgebrochen wird. Der Beobachtungszeitraum für die dosislimitierende Toxizität (DLT) für jede Dosisstufe beträgt Tag 1 bis zum Ende von Woche 7. Patienten, die den DLT-Beobachtungszeitraum aus anderen Gründen als einer DLT nicht abschließen, werden ersetzt.
Die von DTP348 zu erwartende Toxizität hängt mit der Nitroimidazol-Verbindung zusammen und umfasst Übelkeit, Erbrechen, Hitzewallungen, Schwindel, Hautausschlag und Neurotoxizität. Im Zusammenhang mit der Sulfamidkomponente im Studienmedikament können Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen auftreten. In der experimentellen Mäusestudie wurde bei einer Dosis von 10 mg/kg i.v. keine Toxizität beobachtet. 3 und bis zu 400 mg/kg per os, was der Human Equivalent Dose (HED) von 1,2 g/m2 Nimorazol entspricht. Sobald die maximal tolerierte Dosis (MTD) von DTP348 festgelegt wurde, werden 3 weitere Patienten in diese Dosisstufe einbezogen. Diese Patienten erhalten zerkleinerte Tabletten und werden einer Blutentnahme zur PK unterzogen, um zu untersuchen, ob die Verabreichung zerkleinerter Tabletten die Aufnahme und die Plasmaspiegel des Studienmedikaments beeinflusst. Diese Patientengruppe wurde hinzugefügt, da bei HNSCC-Patienten häufig Schluckbeschwerden auftreten und eine Sondenernährung mit der Notwendigkeit erfolgt, Tabletten zu zerkleinern.
Sobald die MTD von DTP348 als Einzelwirkstoff bestimmt wurde, wird die Studie mit der Kombinationsphase fortgesetzt: In der Dosissteigerungsphase von DTP348 in Kombination mit Strahlentherapie wird wiederum ein 3+3-Dosissteigerungsdesign verwendet. Die Anfangsdosis von DT348 entspricht der MTD minus zwei Dosisstufen. DTP348 wird kontinuierlich an 7 Tagen in der Woche verabreicht, beginnend 2 Wochen vor und während der gesamten Bestrahlungsdauer bis einschließlich zum letzten Tag. Der Grund, mit dem Studienmedikament zwei Wochen vor Beginn der Strahlentherapie zu beginnen, besteht darin, ein ähnliches Design wie in der Phase-II-Studie zu haben, die im Anschluss an diese Studie durchgeführt wird. Das Medikament wird 1–2 Stunden vor der täglichen Strahlentherapie oral verabreicht. Eine Stunde vor und nach der Einnahme des Studienmedikaments ist die Nahrungsaufnahme untersagt. Der Beobachtungszeitraum der dosislimitierenden Toxizität (DLT) für jede Dosisstufe erstreckt sich vom ersten Tag der Kombinationstherapie bis 4 Wochen nach Ende der Therapie. Patienten, die den DLT-Beobachtungszeitraum aus anderen Gründen als einer DLT nicht abschließen, werden ersetzt.
Die Bestrahlungsbehandlung im DTP348 in Kombination mit der Dosissteigerungsphase der Strahlentherapie wird entweder eine herkömmliche, fraktionierte Standardstrahlentherapie auf eine Gesamtdosis von 70 Gy in 35 Fraktionen über 7 Wochen mit einer begleitenden Boost-Technik, 5 Fraktionen pro Woche, oder eine beschleunigte Strahlentherapie sein, die eine Gesamtdosis liefert Dosis auf 68–70 Gy in einer verkürzten Gesamtbehandlungszeit (5,5–6 Wochen). Die 95 %ige Isodosis der verschriebenen Dosis sollte mindestens 99 % des Planungsziels umfassen und die Homogenität wird den ICRU-Richtlinien entsprechen. Es gibt keine Einschränkung hinsichtlich der Behandlungstechniken, die verwendet werden können: mehrere statische konforme oder intensitätsmodulierte Strahlen, intensitätsmodulierte Lichtbogenbehandlungen oder robotergestützte, nicht isozentrische Behandlungen. Vor der Aufnahme muss ein Dummy-Run an virtuellen Patienten durchgeführt werden. Anschließend dürfen Patienten in die Studie aufgenommen werden.
Studientyp
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Limburg
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Maastricht, Limburg, Niederlande, 6229 ET
- Maastro Clinic
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-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem soliden Malignom, das metastasiert oder nicht resezierbar ist und für die es keine Standardheilmaßnahmen oder andere Therapien gibt, die einen klinischen Nutzen bringen könnten oder die nicht mehr wirksam sind.
- Alter: 18 Jahre oder älter
- Leistungsstatus, WHO = 0 - 2
- Der Proband muss über eine ausreichende Knochenmarks-, Nieren- und Leberfunktion gemäß dem örtlichen Laborreferenzwert wie folgt verfügen:
Knochenmark: absolute Neutrophilenzahl (ANC) >/= 1.500/ul; Blutplättchen >/= 100.000/mm3 (unabhängig von der Blutplättchentransfusion, innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienmedikation); Hämoglobin >/= 9,0 g/dl
Nierenfunktion: Serumkreatinin </= 2,0 mg/dL oder berechnete Kreatinin-Clearance >/= 50 ml/min
Leberfunktion und Enzyme: AST und ALT </= 2,5 x die Obergrenze des Normalwerts (ULN) des Normbereichs der Einrichtung. Bilirubin </=1,5 x INL.
Patienten mit Lebermetastasen können einen AST- und ALT-Wert von </= 5,0 x ULN haben
- Messbare Krankheit (RECIST, Version 1.1)
- Patienten mit bekannten Hirnmetastasen müssen klinisch kontrollierte neurologische Symptome aufweisen, definiert als chirurgische Entfernung und/oder Strahlentherapie, gefolgt von 21 Tagen stabiler neurologischer Funktion und ohne Anzeichen eines Fortschreitens der ZNS-Erkrankung, wie durch Vergleich einer Computertomographie (CT) oder einer Magnetresonanztomographie festgestellt (MRT)-Scan, der während des Screenings durchgeführt wurde, zu einem vorherigen Scan, der mindestens 4 Wochen zuvor durchgeführt wurde, und vorausgesetzt, dass die Person asymptomatisch ist, keine Anzeichen von Kavitation oder Blutung aufweist und eine stabile Dosis Dexamethason erhält.
- Bei Frauen müssen folgende Schwangerschaftstests negativ ausfallen:
Beim Screening wird eine Serumprobe entnommen, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments entnommen wurde, und vor der Dosierung wird vor der Verabreichung des Studienmedikaments ein Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt (Zyklus 1, Tag 1).
- Kein Stillen.
- Wenn es sich um eine Frau handelt, muss das Subjekt entweder seit mindestens 2 Jahren postmenopausal sein, chirurgisch steril sein (bilaterale Tubenligatur, bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie) oder mindestens eine der folgenden Methoden der Empfängnisverhütung anwenden:
Völlige Abstinenz vom Geschlechtsverkehr ist der bevorzugte Lebensstil der Person; periodische Abstinenz ist nicht akzeptabel; Vasektomierter Partner; Hormonelle Kontrazeptiva (oral, parenteral oder transdermal) für mindestens 3 Monate vor der Verabreichung des Studienmedikaments (wenn die Person derzeit ein hormonelles Kontrazeptivum verwendet, sollte sie während der Studie und für einen Monat nach Abschluss der Studie auch eine Barrieremethode anwenden); Intrauterinpessar (IUP); Doppelbarriere-Methode (Kondome, Verhütungsschwamm, Diaphragma oder Vaginalring mit spermiziden Gelen oder Cremes);
- Wenn der Proband männlich ist, muss er chirurgisch steril sein oder mindestens eine der folgenden Verhütungsmethoden anwenden und von der ersten Verabreichung des Arzneimittels bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf eine Samenspende verzichten: Partner, die ein IUP verwenden; Partner, die hormonelle Verhütungsmittel (oral, vaginal, parenteral oder transdermal) anwenden; Proband und/oder Partner unter Verwendung der Doppelbarrieremethode (Kondome, Verhütungsschwamm, Diaphragma oder Vaginalring mit spermiziden Gelen oder Cremes).
Völliger Verzicht auf Geschlechtsverkehr als bevorzugter Lebensstil des Probanden; Regelmäßige Abstinenz ist nicht akzeptabel.
- Fähigkeit, Medikamente zu schlucken und oral einzunehmen. Patienten, die auf eine Ernährungssonde angewiesen sind, können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn sie in die letzte Kohorte aufgenommen werden, in der die PK der zerkleinerten Studienmedikation Gegenstand der Untersuchung ist.
- Fehlen jeglicher psychologischer, familiärer, soziologischer oder geografischer Umstände, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindern könnten
- Bereit und in der Lage, sich einer Blutentnahme zur Pharmakokinetik zu unterziehen
- Vor Beginn eines Screenings oder studienspezifischer Verfahren muss jede von einer unabhängigen Ethikkommission (IEC)/Institutional Review Board (IRB) genehmigte Einverständniserklärung freiwillig unterschrieben und datiert werden.
Ausschlusskriterien:
- Wenn die Person an einer klinisch bedeutsamen und unkontrollierten schwerwiegenden Erkrankung leidet, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:
Unkontrollierte Anfallsleiden, einschließlich fokaler oder generalisierter Anfälle innerhalb der letzten 12 Monate; Unkontrollierte Übelkeit/Erbrechen/Durchfall; Aktive unkontrollierte Infektion, einschließlich HIV und Hepatitis (HBV, HCV) Symptomatische Herzinsuffizienz, irreversible Herzrhythmusstörungen, akute oder subakute Koronarsyndrome innerhalb des letzten Jahres.
Psychiatrische Erkrankung/soziale Situation, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde. Jeder medizinische Zustand setzt den Probanden nach Meinung des Studienprüfers einem unannehmbar hohen Risiko für Toxizitäten aus.
- Die weibliche Testperson ist schwanger oder stillt.
- Der Proband hat 21 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine der folgenden Krebstherapien erhalten:
Chemotherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie.
Jede Prüftherapie, einschließlich gezielter niedermolekularer Wirkstoffe. Mit folgenden Ausnahmen:
- Die hormonelle Krebstherapie muss 7 Tage vor Beginn von Tag 1 von Zyklus 1 (C1D1) abgebrochen werden.
- Hormone gegen Hypothyreose, Östrogenersatztherapie (ERT) oder Agonisten erforderlich oder unterdrücken den Testosteron- oder Östrogenspiegel im Serum (z. B. LHRH, GnRH usw.) für Patienten mit Prostata-, Brust- und Eierstockkrebs, wenn vor der ersten Dosis des Studienmedikaments 21 Tage lang eine stabile Dosis eingenommen wird.
- Der Proband hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein biologisches Mittel mit antineoplastischer Absicht erhalten.
- Proband, der eine parenterale Ernährung oder Sondenernährung benötigt oder innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments Anzeichen einer teilweisen Darmobstruktion oder -perforation aufweist.
- Der Proband hatte in den letzten 3 Jahren eine andere aktive bösartige Erkrankung, mit Ausnahme von Krebs in situ, den der Hauptermittler als geheilt ansieht.
- Nach Ansicht des Ermittlers ist das Subjekt kein geeigneter Kandidat für die Aufnahme von DTP348.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: DTP348
Die Patienten erhalten 7 Wochen lang an 7 Tagen pro Woche eine kontinuierliche orale Dosis DTP348
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Die Patienten erhalten 7 Wochen lang an 7 Tagen pro Woche eine kontinuierliche orale Dosis DTP348
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Die maximal tolerierte Dosis (MTD) von DTP348 als Einzelwirkstoff
Zeitfenster: 3 Monate
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Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von DTP348 bei oraler Verabreichung als Einzelwirkstoff bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, um die maximal tolerierte Dosis (MTD) im Zusammenhang mit dem Auftreten einer dosislimitierenden Toxizität (DLT) zu bestimmen.
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3 Monate
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Das Schema der maximal tolerierten Dosis (MTD) von DTP348 als Einzelwirkstoff in Kombination mit Strahlentherapie
Zeitfenster: 3 Monate
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Zur Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit von DTP348 bei oraler Verabreichung in Kombination mit Strahlentherapie bei Patienten mit HNSCC und zur Bestimmung der empfohlenen Phase-II-Dosis (RP2D) dieser Behandlungskombination.
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3 Monate
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Plasmakonzentration von DTP348
Zeitfenster: 3 Monate
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Charakterisierung der pharmakokinetischen (PK) Eigenschaften von DTP348 nach oraler Verabreichung als Einzelwirkstoff
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3 Monate
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Ansprechrate gemäß RECIST, Version 1.1, DTP348-Monotherapie
Zeitfenster: 3 Monate
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Bewertung der vorläufigen Wirksamkeit der DTP348-Monotherapie im Hinblick auf die Antitumoraktivität
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3 Monate
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Ansprechrate gemäß RECIST Version 1.1, DTP348 in Kombination mit Strahlentherapie
Zeitfenster: 3 Monate
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Bewertung der vorläufigen Wirksamkeit von DTP348 in Kombination mit Strahlentherapie im Hinblick auf die Antitumoraktivität bei Patienten mit HNSCC.
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3 Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Frank Hoebers, Dr., Maastro Clinic, The Netherlands
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Voraussichtlich)
Primärer Abschluss (Voraussichtlich)
Studienabschluss (Voraussichtlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
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Andere Studien-ID-Nummern
- 08-2014
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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