難治性または進行性慢性骨髄性白血病およびフィラデルフィア陽性急性白血病の患者を対象としたニロチニブ（タシグナ）とMEK-162（ARRY-162）の併用に関する非盲検第I/II相試験（プロトコルCAMN107AUS41T）

包含基準:

1. 進行CML（CML-AP、CML-BPおよびフィラデルフィア染色体陽性急性白血病）または難治性慢性期CMLの18歳以上の患者は、次のように定義されているように適格です：研究の第I相部分が最初に実施されます進行期（加速期CML、急性期CMLまたはフィラデルフィア陽性急性白血病）患者。 MTDが特定されると、少なくとも2つのチロシンキナーゼ阻害剤による以前の治療に失敗したCML慢性期の6人の患者のコホートがMTDで治療され、この用量が慢性期の患者にも許容されるかどうかを判断します。 フェーズ II は、次の 2 つの治療群で実施されます: 治療群 A (進行期疾患) および治療群 B (CP-CML 不応性/耐性/少なくとも 2 つの以前の TKI に準最適に反応する治療)
2. (続き - 包含基準 #1) CML-AP は、次のいずれかの存在によって定義されます。末梢血 (PB) または骨髄 (BM) 中の芽球が 15 ～ 29%、b. PB または BM 中の好塩基球が 20% 以上、c. PB または BM 中の芽球と前骨髄球 (芽球は 30% 未満) が 30% 以上、d .<100 x109/L 血小板が治療に関係がない、またはクローン細胞遺伝学的進化 (すなわち、フィラデルフィア染色体以外の細胞遺伝学的異常の存在) が診断時にのみ存在し、加速期の他の特徴と関連していない場合を除く。 CML-BP は、骨髄および/または末梢血に >/= 30% の芽球が存在すること、または骨髄性またはリンパ性の芽球形態を伴う髄外疾患の存在によって定義されます。 -フィラデルフィア染色体急性白血病は適格であり、診断時の末梢血または骨髄中の>/= 20％の芽球によって定義されます。
3. 進行期 CML または急性白血病の患者は、少なくとも 1 つの以前の TKI に失敗している必要があります。 慢性期 CML の患者は、失敗したか、少なくとも 2 つのチロシンキナーゼ阻害剤に対して耐性または最適以下の反応を示しているか、以前の 2 つのチロシンキナーゼ阻害剤に対して不耐性を持っている必要があります。 以前に不耐症であった患者の場合、少なくとも 2 つの TKI を受け、1 つの TKI に対して不耐症を経験し、抵抗性/準最適である必要があります。
4. (続き - 包含基準 #3) a.チロシンキナーゼ阻害剤の失敗は、European-Leukemia-Net (ELN) の推奨に従って定義されます。 1と定義されたボスチニブまたはポナチニブ。 任意の時点での CCyR の喪失、または >/= 18 か月後の CCyR の達成の失敗 2. 任意の時点での MCyR の喪失、または >/= 12 か月後の PCyR の達成の失敗 3. CyR の達成の失敗 (すなわち、>/= 65 ％Ｐｈ＋）＞／＝６ヶ月後 ４．＞／＝３ヶ月後の血液学的再発またはＣＨＲ達成の失敗 ｉｉ． 1 と定義される、イマチニブに対する最適以下の反応を伴う慢性期。 >/= 6 か月後に PCyR を達成できない 2. >/= 12 か月後に CCyR を達成できない iii. ニロチニブ、ボスチニブ、ダサチニブまたはポナチニブに対する最適以下の反応を伴う慢性期を 1 と定義。 >/= 3 か月後に PCyR を達成できない 2. >/= 6 か月の治療後に CCyR を達成できない
5. 細胞遺伝学的BCR-Ablバリアントと追加の染色体異常（「クローン進化」）を有する患者が対象となります。 細胞遺伝学的検査を実施するが、血液学的進行を伴う患者の治療を開始するために結果は必要ない
6. 任意の用量のニロチニブに難治性である患者、または任意の用量のニロチニブで再発した患者を含む、ニロチニブに失敗した患者は、研究の対象となります。 現在ニロチニブを服用している患者は、処方された用量のニロチニブを継続し、フェーズ I の現在のコホートレベルに基づいて、またはフェーズ II で確立された MTD で MEK-162 が追加されます。 ニロチニブの用量が現在のコホート（第 1 相）または MTD（第 2 相）よりも多い場合、患者はプロトコルで規定されている用量まで減量され、PI の裁量でプロトコルで許可されているように用量が増加します。
7. 研究の第I相部分では、ニロチニブによる以前の治療を受けた患者は、患者が登録されている用量レベルでニロチニブの開始用量と同等の用量に耐えることができたはずです. 以前にニロチニブを投与されたが、提案されている用量を使用したことがない患者は、最適な管理に反応しないグレード 3 または 4 の毒性がなく、処方された最大用量に耐えた場合に適格です。
8. -患者は、研究治療の開始前の2週間、CMLの以前の治療をすべて中止し、その治療の毒性効果から回復している必要があります。 これらの例外は、ヒドロキシ尿素と TKI (イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ポナチニブ、ボスチニブを含むがこれらに限定されない) であり、治療開始の 48 時間以上前に中止する必要があります。 -登録前にニロチニブを受けている患者は、研究療法の開始前にこの薬剤を中止する必要はありません
9. 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータス </=2
10. 出産の可能性のある男性と女性は、効果的な避妊法を実践する必要があります。 出産の可能性のある男性と女性は次のように定義されます: 外科的に不妊手術を受けていない男性、または少なくとも 12 か月連続して無月経でない女性、または外科的に不妊手術を受けていない女性。 患者は、性的に活発な場合、研究中および研究薬の最後の投与から3か月間、避妊を使用する必要があります。
11. -適切な臓器機能：血清クレアチニン</= 2.0 mg / dlまたはクレアチニンクリアランス> / = 60 mL /分、直接ビリルビン</= 2.0xULN (白血病の関与により考慮されない限り)、アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) </=2.5xULN (</=5.0xULN 白血病の関与が原因と考えられる場合。)
12. -十分な心機能：マルチゲート取得（MUGA）スキャンまたは心エコー図で決定された左室駆出率（LVEF）>/= 50％、QTc間隔</= 480ミリ秒;
13. 出産の可能性のある女性は、スクリーニング時に妊娠検査を受ける必要があります。
14. 署名されたインフォームドコンセント。

除外基準:

1. 以下のいずれかを含む心機能障害： ＥＣＧでＱＴ間隔を監視できない ｂ． -先天性QT延長症候群またはQT延長症候群の既知の家族歴。 c. 臨床的に重大な安静時頻脈（毎分＜４５拍） ｄ． ベースライン心電図で QTc > 480 ミリ秒。 QTc が 450 ミリ秒を超え、電解質が正常範囲内にない場合は、電解質を補正してから、患者の QTc e を再スクリーニングする必要があります。 -次のいずれかを含む心血管機能障害または臨床的に重要な心血管疾患： 急性冠症候群の病歴（心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈バイパス移植、冠動脈形成術、またはステント留置術を含む）スクリーニングの6か月前未満、症候性慢性心不全-臨床的に重要な心不整脈および/または伝導異常の病歴または現在の証拠 心房細動および発作性上室性頻脈を除くスクリーニングの6か月前
2. ギルバート症候群の病歴。
3. 治療にもかかわらずコントロールされていない動脈性高血圧症
4. MEK阻害剤による前治療
5. -網膜静脈閉塞症（RVO）の履歴または現在の証拠、またはRVOの現在の危険因子（例： コントロールされていない緑内障または高眼圧症、過粘稠度または凝固亢進症候群の病歴）
6. -網膜変性疾患の病歴;
7. ウォッシュアウト期間がイピリムマブまたは他の免疫療法の最後の投与から6週間未満の患者
8. -HIV、活動性B型肝炎、および/または活動性C型肝炎の既知の陽性血清学感染
9. CKの上昇に関連する神経筋疾患（炎症性ミオパシー、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症など）を有する患者
10. -研究治療の最初の投与後に新しい激しい運動レジメンに着手することを計画している患者。 MEK162 治療中は、激しい運動など、血漿 CK レベルの大幅な上昇をもたらす可能性のある筋肉活動を避ける必要があります。
11. 現在強力な CYP3A4 阻害剤による治療を受けている患者で、そのような治療を中止できない、または治験薬を開始する前に別の薬に切り替えることができない患者は、治験登録から除外されます。 強力な CYP3A4 阻害剤には、次の薬が含まれます。イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ボリコナゾール。アンプレナビル、アタザナビル、フォサンプレナビル、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル;シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、ジクロフェナク、ドキシサイクリン、エノキサシン、イソニアジド、ケタミン、ネファゾドン、ニカルジピン、プロポフォール、キニジン、テリスロマイシン。
12. QT間隔を延長する可能性のある薬剤による治療を受けており、そのような治療を中止できない、または治験薬を開始する前に別の薬剤に切り替えることができない患者は、研究登録から除外されます。 QT間隔を延長する可能性のある抗不整脈薬およびその他の薬のリストは、プロトコルセクション8.5（53ページ）に追加されています。
13. -消化器（GI）機能の障害または治療中の医師の意見で治験薬の吸収を大幅に変更する可能性のある活動性GI疾患（例：活動性潰瘍性疾患、制御されていない吐き気、制御されていない嘔吐、制御されていない下痢、活動性吸収不良症候群、小腸切除過去 1 年または過去 1 年以内の胃バイパス手術）。
14. 全身治療（化学療法または放射線）を必要とする別の活動性の原発性悪性疾患
15. がんに関係のない重大な先天性または後天性出血性疾患の病歴
16. -研究の1日目の前4週間以内の大手術、または以前の手術から回復していない人。
17. 妊娠中または授乳中（授乳中）の女性で、妊娠とは、受胎後から妊娠終了までの女性の状態と定義され、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）検査で陽性と確認されたもの
18. -出産の可能性のある女性は、生理学的に妊娠することができるすべての女性として定義されますが、研究全体および治験薬の中止後3か月間、非常に効果的な避妊方法を使用していない場合。 避妊の非常に効果的な方法がさらに定義されます。
19. 6週間以内に同種幹細胞移植を受ける資格があり、喜んで受けられる患者は適格ではありません。
20. 性的に活発な男性は、薬を服用中の性交時および治療中止後 3 か月間はコンドームを使用せず、この期間は子供をもうけるべきではありません。 精液を介した薬物の送達を防ぐために、精管切除された男性もコンドームを使用する必要があります。
21. -医療レジメンへの不遵守の歴史、または同意を与えることができない。