Une étude ouverte de phase I/II sur le nilotinib (Tasigna) et le MEK-162 (ARRY-162) utilisés en association pour les patients atteints de leucémie myéloïde chronique réfractaire ou avancée et de leucémie aiguë de Philadelphie positive (protocole CAMN107AUS41T)

Critère d'intégration:

1. Les patients âgés de 18 ans ou plus atteints de LMC avancée (LMC-AP, LMC-BP et leucémie aiguë à chromosome Philadelphie positif) ou de LMC en phase chronique réfractaire sont éligibles, tels que définis comme suit : la partie de phase I de l'étude sera menée en premier chez les patients en phase avancée (LMC en phase accélérée, LMC en phase blastique ou leucémie aiguë Philadelphie positive). Une fois le MTD identifié, une cohorte de 6 patients atteints de LMC en phase chronique qui ont échoué à un traitement antérieur avec au moins deux inhibiteurs de la tyrosine kinase seront traités au MTD afin de déterminer si cette dose est également acceptable pour les patients en phase chronique. La phase II sera menée dans deux bras de traitement comme suit : le bras de traitement A (maladie en phase avancée) et le bras de traitement B (thérapie pour la LMC-PC réfractaire/résistante/répondant de manière sous-optimale à au moins deux TKI antérieurs)
2. (Suite - Critère d'inclusion #1) CML-AP est défini par la présence de l'un des éléments suivants : a. 15 à 29 % de blastes dans le sang périphérique (PB) ou la moelle osseuse (BM), b.> 20 % de basophiles dans PB ou BM, c.> 30 % de blastes plus promyélocytes (avec blastes < 30 %) dans PB ou BM, d .<100 x109/L plaquettes non liées au traitement, ou Évolution cytogénétique clonale (c'est-à-dire la présence d'anomalies cytogénétiques autres que le chromosome de Philadelphie) sauf si elles ne sont présentes qu'au moment du diagnostic et non associées à d'autres caractéristiques de phase accélérée. La LMC-BP est définie par la présence de >/= 30 % de blastes dans la moelle osseuse et/ou le sang périphérique ou la présence d'une maladie extramédullaire, avec une morphologie blastique myéloïde ou lymphoïde. Les leucémies aiguës à chromosome Philadelphie sont éligibles et définies par >/= 20 % de blastes dans le sang périphérique ou la moelle osseuse au moment du diagnostic.
3. Les patients atteints de LMC en phase avancée ou de leucémie aiguë doivent avoir échoué à au moins un TKI antérieur. Les patients atteints de LMC en phase chronique doivent avoir échoué, avoir une résistance ou une réponse sous-optimale à au moins deux inhibiteurs de tyrosine kinase, ou avoir une intolérance à deux inhibiteurs de tyrosine kinase antérieurs. Pour les patients présentant une intolérance antérieure, ils doivent avoir reçu au moins 2 TKI et avoir présenté une intolérance à un TKI et une résistance/sous-optimale
4. (Suite - Critère d'inclusion #3) a. L'échec aux inhibiteurs de la tyrosine kinase sera défini selon les recommandations de l'European-Leukemia-Net (ELN) b. Résistance ou réponse sous-optimale à au moins deux inhibiteurs de l'Abl-kinase antérieurs, en particulier : i. bosutinib ou ponatinib défini comme 1. Perte de CCyR à tout moment ou échec à atteindre CCyR après >/= 18 mois 2. Perte de MCyR à tout moment ou échec à atteindre PCyR après >/= 12 mois % Ph+) après >/= 6 mois 4. Rechute hématologique ou échec à atteindre la CHR après >/= 3 mois ii. Phase chronique avec réponse sous-optimale à l'imatinib, définie comme 1. Échec à atteindre PCyR après >/= 6 mois 2. Échec à atteindre CCyR après >/= 12 mois iii. Phase chronique avec réponse sous-optimale au nilotinib, bosutinib, dasatinib ou ponatinib, définie comme 1. Échec de l'obtention de PCyR après >/= 3 mois 2. Échec de l'obtention de la RCyC après >/= 6 mois de traitement
5. Les patients présentant des variants cytogénétiques de BCR-Abl et des anomalies chromosomiques supplémentaires ("évolution clonale") seront éligibles. Cytogénétique à effectuer, mais les résultats ne sont pas requis pour commencer le traitement chez les patients présentant une progression hématologique
6. Les patients qui ont échoué au nilotinib, y compris ceux qui sont réfractaires au nilotinib à n'importe quelle dose ou qui ont rechuté sous nilotinib à n'importe quelle dose seront éligibles pour l'étude. Les patients actuellement sous nilotinib continueront à prendre leur dose prescrite de nilotinib et le MEK-162 sera ajouté en fonction du niveau actuel de la cohorte en phase I ou à la MTD établie en phase II. Dans le cas où la dose de nilotinib est supérieure à la cohorte actuelle (en phase 1) ou au MTD (en phase 2), la dose des patients sera réduite à la posologie prescrite par le protocole, puis la dose sera augmentée comme le permet le protocole à la discrétion des IP.
7. Pour la phase I de l'étude, les patients qui avaient reçu un traitement antérieur par nilotinib auraient dû être capables de tolérer la dose équivalente à la dose initiale de nilotinib au niveau de dose auquel le patient est entré. Les patients ayant précédemment reçu du nilotinib mais jamais à la dose proposée sont éligibles à condition qu'ils aient toléré la dose maximale qui leur a été prescrite sans toxicité de grade 3 ou 4 ne répondant pas à une prise en charge optimale.
8. Les patients doivent avoir arrêté tout traitement antérieur pour la LMC pendant 2 semaines avant le début du traitement à l'étude et avoir récupéré des effets toxiques de ce traitement. Les exceptions à celles-ci sont l'hydroxyurée et les ITK (y compris, mais sans s'y limiter, l'imatinib, le nilotinib, le dasatinib, le ponatinib et le bosutinib), qui doivent être interrompus ≥ 48 heures avant le début du traitement. Les patients qui reçoivent du nilotinib avant l'inscription n'ont pas à arrêter cet agent avant le début du traitement à l'étude
9. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) </=2
10. Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent pratiquer des méthodes de contraception efficaces. Les hommes et les femmes en âge de procréer sont définis comme : un homme qui n'a pas été stérilisé chirurgicalement ou une femme qui n'a pas été aménorrhéique pendant au moins 12 mois consécutifs ou qui n'a pas été stérilisée chirurgicalement. Les patients doivent utiliser un contraceptif pendant l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude s'ils sont sexuellement actifs.
11. Fonction organique adéquate : Créatinine sérique </=2,0 mg/dl ou clairance de la créatinine >/=60 mL/min, Bilirubine directe </=2,0xULN (sauf si considéré en raison de l'implication de la leucémie), Alanine aminotransférase (ALT) </=2.5xULN (</=5.0xULN s'il est considéré en raison d'une atteinte leucémique.)
12. Fonction cardiaque adéquate : fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) >/= 50 %, déterminée par un scanner ou un échocardiogramme à acquisition multiple (MUGA), intervalle QTc </= 480 ms ;
13. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse lors du dépistage.
14. Consentement éclairé signé.

Critère d'exclusion:

1. Fonction cardiaque altérée, y compris l'un des éléments suivants : a. Incapacité de surveiller l'intervalle QT sur l'ECG b. Syndrome du QT long congénital ou antécédents familiaux connus de syndrome du QT long. c. Brachycardie au repos cliniquement significative (<45 battements par minute) d. QTc > 480 msec sur l'ECG de base. Si QTc> 450 msec et les électrolytes ne sont pas dans les plages normales, les électrolytes doivent être corrigés, puis le patient re-testé pour QTc e. Fonction cardiovasculaire altérée ou maladies cardiovasculaires cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants : Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) < 6 mois avant le dépistage, Insuffisance cardiaque chronique symptomatique , antécédents ou preuves actuelles d'arythmie cardiaque cliniquement significative et/ou d'anomalie de la conduction < 6 mois avant le dépistage, à l'exception de la fibrillation auriculaire et de la tachycardie supraventriculaire paroxystique
2. Histoire du syndrome de Gilbert.
3. Hypertension artérielle non contrôlée malgré un traitement médical
4. Traitement antérieur avec un inhibiteur de MEK
5. Antécédents ou preuves actuelles d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou facteurs de risque actuels d'OVR (par ex. glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité)
6. Antécédents de maladie dégénérative rétinienne ;
7. Patients avec une période de sevrage < 6 semaines à compter de la dernière dose d'ipilimumab ou d'une autre immunothérapie
8. Sérologie positive connue pour le VIH, l'hépatite B active et/ou l'hépatite C active
9. Patients atteints de troubles neuromusculaires associés à une CK élevée (par exemple, myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique, amyotrophie spinale)
10. Patients qui envisagent de se lancer dans un nouveau régime d'exercice intense après la première dose du traitement à l'étude. Les activités musculaires, telles que les exercices intenses, qui peuvent entraîner une augmentation significative des taux plasmatiques de CK doivent être évitées pendant le traitement par MEK162
11. Les patients recevant actuellement un traitement avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 qui ne peuvent pas interrompre ce traitement ou passer à un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude sont exclus de l'étude. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 comprennent les médicaments suivants : itraconazole, kétoconazole, miconazole, voriconazole ; amprénavir, atazanavir, fosamprénavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir ; ciprofloxacine, clarithromycine, diclofénac, doxycycline, énoxacine, isoniazide, kétamine, néfazodone, nicardipine, propofol, quinidine, télithromycine.
12. Les patients recevant un traitement avec des médicaments susceptibles de prolonger l'intervalle QT qui ne peuvent pas interrompre un tel traitement ou passer à un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude sont exclus de l'entrée à l'étude. Une liste de médicaments anti-arythmiques et d'autres médicaments pouvant allonger l'intervalle QT est ajoutée dans la section 8.5 du protocole (page 53).
13. Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie GI active pouvant modifier de manière significative l'absorption du médicament à l'étude de l'avis du médecin traitant (par exemple, maladies ulcéreuses actives, nausées incontrôlées, vomissements incontrôlés, diarrhée incontrôlée, syndrome de malabsorption active, résection de l'intestin grêle dans les au cours de la dernière année ou pontage gastrique au cours de la dernière année).
14. Une autre maladie maligne primaire active, qui nécessite un traitement systémique (chimiothérapie ou radiothérapie)
15. Antécédents de troubles hémorragiques congénitaux ou acquis importants non liés au cancer
16. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui n'ont pas récupéré d'une chirurgie antérieure.
17. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire positif à la gonadotrophine chorionique humaine (hCG)
18. Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception très efficaces tout au long de l'étude et pendant 3 mois après l'arrêt du médicament à l'étude. Les méthodes de contraception hautement efficaces sont définies plus en détail.
19. Les patients éligibles, désireux et capables de recevoir une allogreffe de cellules souches dans les 6 semaines ne sont pas éligibles.
20. Les hommes sexuellement actifs à moins qu'ils n'utilisent un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament et pendant 3 mois après l'arrêt du traitement et ne doivent pas avoir d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal;
21. Antécédents de non-conformité aux régimes médicaux ou incapacité à donner son consentement.