Eine offene Phase-I/II-Studie mit Nilotinib (Tasigna) und MEK-162 (ARRY-162) in Kombination bei Patienten mit refraktärer oder fortgeschrittener chronischer myeloischer Leukämie und positiver akuter Philadelphia-Leukämie (Protokoll CAMN107AUS41T)

Einschlusskriterien:

1. Patienten ab 18 Jahren mit fortgeschrittener CML (CML-AP, CML-BP und Philadelphia-Chromosom-positiver akuter Leukämie) oder refraktärer CML in der chronischen Phase sind wie folgt förderfähig: Der Phase-I-Teil der Studie wird zuerst durchgeführt bei Patienten in fortgeschrittener Phase (CML in der akzelerierten Phase, CML in der Blastenphase oder Philadelphia-positive akute Leukämie). Sobald MTD identifiziert ist, wird eine Kohorte von 6 Patienten mit CML in der chronischen Phase, bei denen eine vorherige Therapie mit mindestens zwei Tyrosinkinase-Inhibitoren fehlgeschlagen ist, bei der MTD behandelt, um festzustellen, ob diese Dosis auch für Patienten in der chronischen Phase akzeptabel ist. Die Phase II wird in zwei Behandlungsarmen wie folgt durchgeführt: Behandlungsarm A (Erkrankung in der fortgeschrittenen Phase) und Behandlungsarm B (Therapie für CP-CML refraktär/resistent/suboptimal ansprechend auf mindestens zwei vorherige TKIs)
2. (Forts. – Einschlusskriterium Nr. 1) CML-AP wird durch das Vorhandensein von einem der Folgenden definiert: a. 15–29 % Blasten im peripheren Blut (PB) oder Knochenmark (BM), b. > 20 % Basophile in PB oder BM, c. > 30 % Blasten plus Promyelozyten (mit Blasten < 30 %) in PB oder BM, d .< 100 x 109/l Blutplättchen, die nicht mit der Therapie zusammenhängen, oder klonale zytogenetische Entwicklung (d. h. das Vorhandensein von anderen zytogenetischen Anomalien als dem Philadelphia-Chromosom), außer wenn sie nur zum Zeitpunkt der Diagnose vorhanden und nicht mit anderen Merkmalen der akzelerierten Phase verbunden sind. CML-BP ist definiert durch das Vorhandensein von >/= 30 % Blasten im Knochenmark und/oder peripheren Blut oder das Vorhandensein einer extramedullären Erkrankung mit myeloider oder lymphoider Blastenmorphologie. Akute Philadelphia-Chromosom-Leukämien sind geeignet und definiert durch >/= 20 % Blasten im peripheren Blut oder Knochenmark zum Zeitpunkt der Diagnose.
3. Bei Patienten mit CML im fortgeschrittenen Stadium oder akuter Leukämie muss mindestens ein früherer TKI fehlgeschlagen sein. Patienten mit CML in der chronischen Phase müssen versagt haben, eine Resistenz oder ein suboptimales Ansprechen auf mindestens zwei Tyrosinkinase-Inhibitoren aufweisen oder eine Unverträglichkeit gegenüber zwei früheren Tyrosinkinase-Inhibitoren aufweisen. Bei Patienten mit vorheriger Unverträglichkeit sollten sie mindestens 2 TKI erhalten haben und eine Unverträglichkeit gegenüber einem TKI und Resistenz/suboptimal erlebt haben
4. (Forts. – Einschlusskriterium Nr. 3) a. Das Versagen von Tyrosinkinase-Inhibitoren wird gemäß den Empfehlungen des European-Leukemia-Net (ELN) definiert. b. Resistenz oder suboptimales Ansprechen auf mindestens zwei vorherige Abl-Kinase-Inhibitoren, insbesondere: Bosutinib oder Ponatinib definiert als 1. Verlust von CCyR zu irgendeinem Zeitpunkt oder Nichterreichen von CCyR nach >/=18 Monaten 2. Verlust von MCyR zu irgendeinem Zeitpunkt oder Nichterreichen von PCyR nach >/=12 Monaten 3. Nichterreichen von CyR (d. h. >/= 65 % Ph+) nach >/= 6 Monaten 4. Hämatologischer Rückfall oder Nichterreichen einer CHR nach >/= 3 Monaten ii. Chronische Phase mit suboptimalem Ansprechen auf Imatinib, definiert als 1. Nichterreichen von PCyR nach >/= 6 Monaten 2. Nichterreichen von CCyR nach >/=12 Monaten iii. Chronische Phase mit suboptimalem Ansprechen auf Nilotinib, Bosutinib, Dasatinib oder Ponatinib, definiert als 1. Nichterreichen von PCyR nach >/= 3 Monaten 2. Nichterreichen von CCyR nach >/= 6 Monaten Therapie
5. Patienten mit zytogenetischen BCR-Abl-Varianten und zusätzlichen chromosomalen Anomalien („klonale Evolution“) kommen in Frage. Es ist eine Zytogenetik durchzuführen, aber die Ergebnisse sind nicht erforderlich, um die Therapie bei Patienten mit hämatologischer Progression zu beginnen
6. Patienten, bei denen Nilotinib versagt hat, einschließlich derjenigen, die gegenüber Nilotinib in jeder Dosis refraktär sind oder unter Nilotinib in jeder Dosis einen Rückfall erlitten haben, sind für die Studie geeignet. Patienten, die derzeit Nilotinib erhalten, werden weiterhin ihre verschriebene Nilotinib-Dosis erhalten, und MEK-162 wird basierend auf dem aktuellen Kohortenniveau in Phase I oder mit der etablierten MTD in Phase II hinzugefügt. In dem Fall, dass die Nilotinib-Dosis größer ist als die aktuelle Kohorte (in Phase 1) oder die MTD (in Phase 2), wird die Dosis der Patienten auf die im Protokoll vorgeschriebene Dosis reduziert und die Dosis dann nach Ermessen des PIs wie im Protokoll erlaubt eskaliert.
7. Für den Phase-I-Teil der Studie sollten Patienten, die eine vorherige Therapie mit Nilotinib erhalten hatten, in der Lage sein, die Dosis zu vertragen, die der Anfangsdosis von Nilotinib in der Dosisstufe entspricht, mit der der Patient aufgenommen wird. Patienten, die zuvor Nilotinib erhalten haben, jedoch nie in der vorgeschlagenen Dosis, sind geeignet, vorausgesetzt, sie haben die ihnen verschriebene Höchstdosis ohne Toxizität Grad 3 oder 4 vertragen, die nicht auf eine optimale Behandlung anspricht.
8. Die Patienten müssen für 2 Wochen vor Beginn der Studientherapie von jeglicher vorherigen CML-Therapie abgesetzt worden sein und sich von den toxischen Wirkungen dieser Therapie erholt haben. Ausnahmen hiervon sind Hydroxyurea und TKIs (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Imatinib, Nilotinib, Dasatinib, Ponatinib und Bosutinib), die ≥ 48 Stunden vor Therapiebeginn abgesetzt werden sollten. Patienten, die vor der Aufnahme Nilotinib erhalten, müssen diesen Wirkstoff vor Beginn der Studientherapie nicht absetzen
9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) </=2
10. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter sollten wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als: ein Mann, der nicht chirurgisch sterilisiert wurde, oder eine Frau, die seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht amenorrhoisch war oder die nicht chirurgisch sterilisiert wurde. Patienten müssen während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine Empfängnisverhütung anwenden, wenn sie sexuell aktiv sind.
11. Angemessene Organfunktion: Serum-Kreatinin </=2,0 mg/dl oder Kreatinin-Clearance >/=60 ml/min, Direktes Bilirubin </=2,0xULN (sofern nicht aufgrund einer Leukämie-Beteiligung in Erwägung gezogen), Alaninaminotransferase (ALT) </=2,5xULN (</=5.0xULN falls aufgrund einer leukämischen Beteiligung in Betracht gezogen.)
12. Angemessene Herzfunktion: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >/= 50 %, bestimmt durch einen Multigated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm, QTc-Intervall </= 480 ms;
13. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen Schwangerschaftstest machen.
14. Unterschriebene Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

1. Beeinträchtigte Herzfunktion, einschließlich einer der folgenden: a. Unfähigkeit, das QT-Intervall im EKG zu überwachen b. Angeborenes Long-QT-Syndrom oder eine bekannte Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom. c. Klinisch signifikante Ruhebrachykardie (<45 Schläge pro Minute) d. QTc > 480 ms im Ausgangs-EKG. Wenn QTc > 450 ms und Elektrolyte nicht im normalen Bereich liegen, sollten die Elektrolyte korrigiert und der Patient dann erneut auf QTc untersucht werden e. Beeinträchtigte Herz-Kreislauf-Funktion oder klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich einer der folgenden: Vorgeschichte von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stent) <6 Monate vor dem Screening, Symptomatische chronische Herzinsuffizienz , Anamnese oder aktuelle Hinweise auf klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen und/oder Leitungsstörungen <6 Monate vor dem Screening, außer Vorhofflimmern und paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie
2. Geschichte des Gilbert-Syndroms.
3. Unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz medizinischer Behandlung
4. Vorherige Therapie mit einem MEK-Hemmer
5. Vorgeschichte oder aktueller Nachweis eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder aktuelle Risikofaktoren für RVO (z. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhochdruck, Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrome in der Vorgeschichte)
6. Vorgeschichte einer degenerativen Netzhauterkrankung;
7. Patienten mit Auswaschphase < 6 Wochen nach der letzten Ipilimumab-Dosis oder einer anderen Immuntherapie
8. Bekannte positive Serologie für HIV, aktive Hepatitis B und/oder aktive Hepatitis C-Infektion
9. Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen, die mit einer erhöhten CK einhergehen (z. B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie)
10. Patienten, die beabsichtigen, nach der ersten Dosis der Studienbehandlung ein neues anstrengendes Trainingsprogramm zu beginnen. Während der Behandlung mit MEK162 sollten Muskelaktivitäten, wie z. B. anstrengende Übungen, die zu einem signifikanten Anstieg der Plasma-CK-Spiegel führen können, vermieden werden
11. Patienten, die derzeit eine Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren erhalten und die diese Behandlung nicht absetzen oder vor Beginn der Studienmedikation nicht auf ein anderes Medikament umgestellt werden können, sind von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Zu den starken CYP3A4-Inhibitoren gehören die folgenden Medikamente: Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol, Voriconazol; Amprenavir, Atazanavir, Fosamprenavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir; Ciprofloxacin, Clarithromycin, Diclofenac, Doxycyclin, Enoxacin, Isoniazid, Ketamin, Nefazodon, Nicardipin, Propofol, Chinidin, Telithromycin.
12. Patienten, die eine Behandlung mit Medikamenten erhalten, die das QT-Intervall verlängern können und die eine solche Behandlung nicht absetzen oder vor Beginn der Studienmedikation nicht auf ein anderes Medikament umgestellt werden können, sind von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Eine Liste von Antiarrhythmika und anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern können, ist in Protokollabschnitt 8.5 (Seite 53) hinzugefügt.
13. Beeinträchtigte gastrointestinale (GI) Funktion oder aktive GI-Erkrankung, die die Resorption des Studienmedikaments nach Ansicht des behandelnden Arztes signifikant verändern kann (z. B. aktive ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, unkontrolliertes Erbrechen, unkontrollierter Durchfall, aktives Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion). letzten 1 Jahr oder Magenbypass-Operation innerhalb des letzten 1 Jahres).
14. Eine andere aktive primäre maligne Erkrankung, die eine systemische Behandlung (Chemotherapie oder Bestrahlung) erfordert
15. Vorgeschichte einer signifikanten angeborenen oder erworbenen Blutungsstörung ohne Bezug zu Krebs
16. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 der Studie oder die sich von einer früheren Operation nicht erholt haben.
17. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven Labortest für humanes Choriongonadotropin (hCG).
18. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der gesamten Studie und für 3 Monate nach Absetzen des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden an. Hochwirksame Verhütungsmethoden werden weiter definiert.
19. Patienten, die geeignet, willens und in der Lage sind, innerhalb von 6 Wochen eine allogene Stammzelltransplantation zu erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt.
20. Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie verwenden während der Einnahme des Arzneimittels und für 3 Monate nach Beendigung der Behandlung beim Geschlechtsverkehr ein Kondom und sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen. Auch bei vasektomierten Männern ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Arzneimittels über die Samenflüssigkeit zu verhindern;
21. Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Therapien oder Unfähigkeit, eine Einwilligung zu erteilen.