Et åbent, fase I/II-studie af Nilotinib (Tasigna) og MEK-162 (ARRY-162) brugt i kombination til patienter med refraktær eller avanceret kronisk myeloid leukæmi og Philadelphia positiv akut leukæmi (protokol CAMN107AUS41T)

Inklusionskriterier:

1. Patienter på 18 år eller ældre med fremskreden CML (CML-AP, CML-BP og Philadelphia kromosompositiv akut leukæmi) eller refraktær CML i kronisk fase er kvalificerede, som defineret som følger: Fase I-delen af ​​undersøgelsen vil blive udført først i fremskreden fase (accelereret fase CML, blast fase CML eller Philadelphia-positiv akut leukæmi) patienter. Når MTD er identificeret, vil en kohorte på 6 patienter med CML kronisk fase, som har svigtet tidligere behandling med mindst to tyrosinkinasehæmmere, blive behandlet på MTD for at afgøre, om denne dosis også er acceptabel for patienter i kronisk fase. Fase II vil blive udført i to behandlingsarme som følger: Behandlingsarm A (Avanceret fase sygdom) og behandlingsarm B (terapi for CP-CML refraktær/resistent/suboptimalt responderende på mindst to tidligere TKI'er)
2. (Forts. - Inklusionskriterier #1) CML-AP er defineret ved tilstedeværelsen af ​​en af ​​følgende: a. 15-29 % blaster i perifert blod (PB) eller knoglemarv (BM), b.>20 % basofiler i PB eller BM, c.>30 % blaster plus promyelocytter (med blaster <30%) i PB eller BM, d .<100 x109/L blodplader, der ikke er relateret til terapi eller klonal cytogenetikudvikling (dvs. tilstedeværelsen af ​​andre cytogenetiske abnormiteter end Philadelphia-kromosomet), undtagen hvis de kun er til stede på diagnosetidspunktet og ikke er forbundet med andre træk ved accelereret fase. CML-BP er defineret ved tilstedeværelsen af ​​>/=30 % blaster i knoglemarven og/eller perifert blod eller tilstedeværelsen af ​​ekstramedullær sygdom med myeloid eller lymfoid blastmorfologi. Philadelphia-kromosom akut leukæmi er kvalificeret og defineret ved >/= 20 % blaster i det perifere blod eller knoglemarv på diagnosetidspunktet.
3. Patienter med fremskreden fase CML eller akut leukæmi skal have svigtet mindst én tidligere TKI. Patienter med CML i kronisk fase skal have svigtet, have resistens eller suboptimalt respons på mindst to tyrosinkinasehæmmere eller have intolerance over for to tidligere tyrosinkinasehæmmere. For patienter med tidligere intolerance bør de have modtaget mindst 2 TKI og oplevet intolerance over for en TKI og resistens/suboptimal
4. (Forts. - Inklusionskriterier #3) a. Manglende brug af tyrosinkinasehæmmere vil blive defineret i henhold til European-Leukemia-Net (ELN) anbefalinger b. Resistens eller suboptimal respons på mindst to tidligere Abl-kinasehæmmere, specifikt: i. Kronisk fase med resistens over for imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib eller ponatinib defineret som 1. Tab af CCyR til enhver tid eller manglende opnåelse af CCyR efter >/=18 måneder 2. Tab af MCyR til enhver tid eller manglende opnåelse af PCyR efter >/=12 måneder 3. Manglende opnåelse af nogen CyR (dvs. >/= 65 % Ph+) efter >/= 6 måneder 4. Hæmatologisk tilbagefald eller manglende CHR efter >/= 3 måneder ii. Kronisk fase med suboptimal respons på imatinib, defineret som 1. Manglende opnåelse af PCyR efter >/= 6 måneder 2. Manglende opnåelse af CCyR efter >/=12 måneder iii. Kronisk fase med suboptimal respons på nilotinib, bosutinib, dasatinib eller ponatinib, defineret som 1. Manglende opnåelse af PCyR efter >/= 3 måneder 2. Manglende opnåelse af CCyR efter >/= 6 måneders behandling
5. Patienter med cytogenetiske BCR-Abl-varianter og yderligere kromosomale abnormiteter ('klonal evolution') vil være kvalificerede. Cytogenetik skal udføres, men resultater er ikke nødvendige for at starte behandling hos patienter med hæmatologisk progression
6. Patienter, som har svigtet nilotinib, inklusive dem, der er refraktære over for nilotinib i enhver dosis eller har fået tilbagefald på nilotinib i en hvilken som helst dosis, vil være kvalificerede til undersøgelsen. Patienter i øjeblikket på nilotinib vil fortsætte med deres ordinerede dosis af nilotinib, og MEK-162 vil blive tilføjet baseret på det nuværende kohorteniveau i fase I eller ved den etablerede MTD i fase II. I tilfælde af, at nilotinib-dosis er større end den nuværende kohorte (i fase 1), eller MTD (i fase 2) vil patienterne blive dosisreduceret til den dosis, der er foreskrevet af protokollen og derefter dosiseskaleret som tilladt i protokollen efter PI'ernes skøn.
7. For fase I-delen af ​​undersøgelsen skulle patienter, der havde modtaget tidligere behandling med nilotinib, have været i stand til at tolerere den dosis, der svarer til startdosis af nilotinib i det dosisniveau, hvor patienten indsættes. Patienter, der tidligere har fået nilotinib, men aldrig i den foreslåede dosis, er kvalificerede, forudsat at de tolererede den maksimale dosis, de blev ordineret, uden grad 3 eller 4 toksicitet, der ikke reagerede på optimal behandling.
8. Patienter skal have været ude af al tidligere behandling for CML i 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesterapi og være kommet sig over de toksiske virkninger af denne behandling. Undtagelser fra disse er hydroxyurinstof og TKI'er (herunder, men ikke begrænset til, imatinib, nilotinib, dasatinib, ponatinib og bosutinib), som bør seponeres ≥48 timer før påbegyndelse af behandlingen. Patienter, der får nilotinib før optagelse, behøver ikke at seponere dette middel før start af studiebehandling
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus </=2
10. Mænd og kvinder i den fødedygtige alder bør praktisere effektive præventionsmetoder. Mænd og kvinder i den fødedygtige alder defineres som: en mand, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller en kvinde, der ikke har været amenoréisk i mindst 12 på hinanden følgende måneder, eller som ikke er blevet kirurgisk steriliseret. Patienter skal bruge prævention under undersøgelsen og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, hvis de er seksuelt aktive.
11. Tilstrækkelig organfunktion: Serumkreatinin </=2,0 mg/dl eller kreatininclearance >/=60 ml/min, direkte bilirubin </=2,0xULN (medmindre det overvejes på grund af leukæmi involvering), Alanin aminotransferase (ALT) </=2,5xULN (</=5,0xULN hvis det vurderes på grund af leukæmi involvering.)
12. Tilstrækkelig hjertefunktion: venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >/= 50 % som bestemt ved en multigated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram, QTc-interval </= 480 ms;
13. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en graviditetstest ved screening.
14. Underskrevet informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Nedsat hjertefunktion, herunder en af ​​følgende: a. Manglende evne til at overvåge QT-intervallet på EKG b. Medfødt langt QT-syndrom eller en kendt familiehistorie med langt QT-syndrom. c. Klinisk signifikant hvilebrachykardi (<45 slag i minuttet) d. QTc > 480 msek på baseline EKG. Hvis QTc >450 msek, og elektrolytter ikke er inden for normalområdet, skal elektrolytter korrigeres og derefter screenes patienten igen for QTc e. Nedsat kardiovaskulær funktion eller klinisk signifikante kardiovaskulære sygdomme, herunder en af ​​følgende: Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantation, koronar angioplastik eller stenting) <6 måneder før screening, Symptomatisk kronisk hjertesvigt , historie eller aktuelle tegn på klinisk signifikant hjertearytmi og/eller ledningsabnormitet <6 måneder før screening undtagen atrieflimren og paroxysmal supraventrikulær takykardi
2. Historie om Gilberts syndrom.
3. Ukontrolleret arteriel hypertension trods medicinsk behandling
4. Forudgående behandling med en MEK-hæmmer
5. Anamnese eller aktuelle tegn på retinal veneokklusion (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, anamnese med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)
6. Anamnese med retinal degenerativ sygdom;
7. Patienter med udvaskningsperiode < 6 uger fra sidste dosis ipilimumab eller anden immunterapi
8. Kendt positiv serologi for HIV, aktiv hepatitis B og/eller aktiv hepatitis C-infektion
9. Patienter, der har neuromuskulære lidelser, der er forbundet med forhøjet CK (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi)
10. Patienter, der planlægger at begynde på et nyt anstrengende træningsregime efter første dosis af undersøgelsesbehandling. Muskelaktiviteter, såsom anstrengende træning, der kan resultere i betydelige stigninger i plasma CK-niveauer, bør undgås under behandling med MEK162
11. Patienter, der i øjeblikket modtager behandling med stærke CYP3A4-hæmmere, og som ikke kan afbryde en sådan behandling eller skiftes til en anden medicin før start af studielægemidlet, er udelukket fra studiestart. Stærke CYP3A4-hæmmere omfatter følgende medicin: itraconazol, ketoconazol, miconazol, voriconazol; amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir; ciprofloxacin, clarithromycin, diclofenac, doxycyclin, enoxacin, isoniazid, ketamin, nefazodon, nicardipin, propofol, quinidin, telithromycin.
12. Patienter, der modtager behandling med nogen form for medicin, der har potentiale til at forlænge QT-intervallet, og som ikke kan afbryde en sådan behandling eller skifte til en anden medicin forud for påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, er udelukket fra studieoplysningen. En liste over antiarytmiske lægemidler og andre lægemidler, der kan forlænge QT-intervallet, er tilføjet i protokolafsnit 8.5 (side 53).
13. Nedsat gastrointestinal (GI) funktion eller aktiv GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet væsentligt efter den behandlende læges mening (f.eks. aktive ulcerative sygdomme, ukontrolleret kvalme, ukontrolleret opkastning, ukontrolleret diarré, aktivt malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion inden for sidste 1 år eller gastrisk bypass-operation inden for sidste 1 år).
14. En anden aktiv primær malign sygdom, som kræver systemisk behandling (kemoterapi eller stråling)
15. Anamnese med betydelig medfødt eller erhvervet blødningsforstyrrelse, der ikke er relateret til kræft
16. Større operation inden for 4 uger før dag 1 af undersøgelsen, eller som ikke er kommet sig efter tidligere operation.
17. Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet er defineret som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil svangerskabsafbrydelsen, bekræftet af en positiv human choriongonadotropin (hCG) laboratorietest
18. Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder under hele undersøgelsen og i 3 måneder efter seponering af undersøgelseslægemidlet. Meget effektive præventionsmetoder er yderligere defineret.
19. Patienter, der er berettigede, villige og i stand til at modtage en allogen stamcelletransplantation inden for 6 uger, er ikke berettigede.
20. Seksuelt aktive mænd, medmindre de bruger kondom under samleje, mens de tager stoffet og i 3 måneder efter behandlingens ophør, og de bør ikke blive far til et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomiserede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske;
21. Historie om manglende overholdelse af medicinske regimer eller manglende evne til at give samtykke.