尼罗替尼 (Tasigna) 和 MEK-162 (ARRY-162) 联合用于难治性或晚期慢性粒细胞白血病和费城阳性急性白血病患者的开放标签 I/II 期研究（方案 CAMN107AUS41T）

纳入标准：

1. 18 岁或以上患有晚期 CML（CML-AP、CML-BP 和费城染色体阳性急性白血病）或难治性慢性期 CML 的患者符合资格，定义如下：首先进行 I 期研究晚期（加速期 CML、急变期 CML 或费城阳性急性白血病）患者。 一旦确定了 MTD，将在 MTD 下治疗一组 6 名 CML 慢性期患者，这些患者先前使用至少两种酪氨酸激酶抑制剂治疗失败，以确定该剂量是否也适用于慢性期患者。 II 期将在两个治疗组中进行，如下所示：治疗组 A（晚期疾病）和治疗组 B（CP-CML 难治性/耐药性/对至少两种先前的 TKI 反应不佳的治疗）
2. （续 - 纳入标准 #1）CML-AP 定义为存在以下其中一项：外周血 (PB) 或骨髓 (BM) 中有 15-29% 原始细胞，b. PB 或 BM 中嗜碱性粒细胞 >20%，c. PB 或 BM 中原始细胞 >30% 加上早幼粒细胞（原始细胞 <30%），d .<100 x109/L 血小板与治疗无关，或克隆细胞遗传学进化（即存在费城染色体以外的细胞遗传学异常），除非仅在诊断时出现且与加速期的其他特征无关。 CML-BP 定义为骨髓和/或外周血中存在 >/=30% 母细胞，或存在髓外疾病，具有髓系或淋巴母细胞形态。 费城染色体急性白血病符合条件，并且定义为诊断时外周血或骨髓中 >/=20% 原始细胞。
3. 患有晚期 CML 或急性白血病的患者必须至少有一种先前的 TKI 失败。 慢性期 CML 患者必须失败，对至少两种酪氨酸激酶抑制剂有耐药性或反应不佳，或者对两种先前的酪氨酸激酶抑制剂不耐受。 对于既往不耐受的患者，他们应该接受过至少 2 种 TKI 并且经历过对一种 TKI 的不耐受和耐药/次优
4. （续 - 纳入标准 #3）酪氨酸激酶抑制剂失败将根据欧洲白血病网 (ELN) 的建议进行定义 b. 对至少两种先前的 Abl 激酶抑制剂的耐药性或反应不佳，特别是： i. 对伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼具有耐药性的慢性期， bosutinib 或 ponatinib 定义为 1。 在任何时候失去 CCyR 或在 >/=18 个月后未能达到 CCyR 2. 在任何时候失去 MCyR 或在 >/=12 个月后未能达到 PCyR 3. 未能达到任何 CyR（即 >/= 65 % Ph+) >/= 6 个月后 4. 血液学复发或未能在 >/=3 个月后达到 CHR ii. 对伊马替尼反应欠佳的慢性期，定义为 1。 >/=6 个月后未能达到 PCyR 2. >/=12 个月后未能达到 CCyR iii. 对尼洛替尼、伯舒替尼、达沙替尼或普纳替尼反应不佳的慢性期，定义为 1。 >/= 3 个月后未能达到 PCyR 2. 治疗 >/= 6 个月后未能达到 CCyR
5. 具有细胞遗传学 BCR-Abl 变异和其他染色体异常（“克隆进化”）的患者将符合条件。 进行细胞遗传学检查，但血液学进展患者开始治疗不需要结果
6. 尼罗替尼治疗失败的患者，包括对任何剂量的尼罗替尼耐药或对任何剂量的尼罗替尼复发的患者，将有资格参加该研究。 目前服用尼罗替尼的患者将继续服用尼罗替尼的规定剂量，并且将根据 I 期的当前队列水平或 II 期确定的 MTD 添加 MEK-162。 在尼洛替尼剂量大于当前队列（第 1 阶段）或 MTD（第 2 阶段）的情况下，患者的剂量将减少至方案规定的剂量，然后由 PI 自行决定根据方案允许的剂量增加。
7. 对于该研究的 I 期部分，先前接受过尼罗替尼治疗的患者应该能够耐受相当于患者入组剂量水平的尼罗替尼起始剂量的剂量。 以前接受过尼罗替尼但从未接受过建议剂量的患者符合条件，前提是他们能够耐受最大剂量，并且没有对最佳管理无反应的 3 级或 4 级毒性。
8. 患者必须在开始研究治疗前 2 周停止所有先前的 CML 治疗，并从该治疗的毒性作用中恢复过来。 例外情况是羟基脲和 TKI（包括但不限于伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼、普纳替尼和伯舒替尼），应在治疗开始前 ≥ 48 小时停药。 在入组前接受尼罗替尼治疗的患者不必在研究治疗开始前停用该药物
9. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 </=2
10. 有生育潜力的男性和女性应采用有效的避孕方法。 有生育能力的男性和女性被定义为：未经过手术绝育的男性或至少连续 12 个月未闭经或未经过手术绝育的女性。 如果患者性活跃，则患者必须在研究期间和最后一剂研究药物后的 3 个月内使用避孕措施。
11. 足够的器官功能：血清肌酐 </=2.0 mg/dl 或肌酐清除率 >/=60 mL/min，直接胆红素 </=2.0xULN （除非考虑因白血病受累），丙氨酸转氨酶（ALT）</=2.5xULN (</=5.0xULN 如果考虑是由于白血病受累。）
12. 足够的心脏功能：通过多门采集 (MUGA) 扫描或超声心动图确定的左心室射血分数 (LVEF) >/= 50%，QTc 间期 </= 480 ms；
13. 有生育能力的女性必须在筛选时进行妊娠试验。
14. 签署知情同意书。

排除标准：

1. 心脏功能受损包括以下任何一项： a.无法监测 ECG 上的 QT 间期 b. 先天性长 QT 综合征或已知的长 QT 综合征家族史。 C。 有临床意义的静息心动过速（<45 次/分） d． 基线 ECG 上的 QTc > 480 毫秒。 如果 QTc >450 毫秒且电解质不在正常范围内，则应纠正电解质，然后重新筛查患者的 QTc e。心血管功能受损或有临床意义的心血管疾病，包括以下任何一项：筛选前 <6 个月的急性冠状动脉综合征史（包括心肌梗塞、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、冠状动脉血管成形术或支架置入术）、有症状的慢性心力衰竭筛选前 6 个月内临床显着心律失常和/或传导异常的病史或当前证据，房颤和阵发性室上性心动过速除外
2. 吉尔伯特综合症的历史。
3. 尽管接受药物治疗仍无法控制动脉高血压
4. 先前使用 MEK 抑制剂治疗
5. 视网膜静脉阻塞 (RVO) 的病史或当前证据或 RVO 的当前危险因素（例如 未控制的青光眼或高眼压症、高粘血症或高凝状态综合征的病史）
6. 视网膜退行性疾病史；
7. 自最后一次易普利姆玛或其他免疫疗法给药后清除期 < 6 周的患者
8. HIV、活动性乙型肝炎和/或活动性丙型肝炎感染的已知血清学阳性
9. 患有与 CK 升高相关的神经肌肉疾病（例如，炎性肌病、肌营养不良、肌萎缩侧索硬化、脊髓性肌萎缩症）的患者
10. 计划在接受首次研究治疗后开始新的剧烈运动方案的患者。 在 MEK162 治疗期间，应避免可导致血浆 CK 水平显着升高的肌肉活动，例如剧烈运动
11. 目前正在接受强 CYP3A4 抑制剂治疗且不能停止此类治疗或在开始研究药物之前转换为不同药物的患者被排除在研究条目之外。 强 CYP3A4 抑制剂包括以下药物：伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、伏立康​​唑；安普那韦、阿扎那韦、福沙那韦、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦；环丙沙星、克拉霉素、双氯芬酸、多西环素、依诺沙星、异烟肼、氯胺酮、奈法唑酮、尼卡地平、异丙酚、奎尼丁、泰利霉素。
12. 接受任何可能延长 QT 间期的药物治疗且不能在开始研究药物之前停止此类治疗或转换为不同药物的患者被排除在研究条目之外。 方案第 8.5 节（第 53 页）中添加了抗心律失常药物和其他可能延长 QT 间期的药物列表。
13. 胃肠道 (GI) 功能受损或活动性 GI 疾病，治疗医师认为可能会显着改变研究药物的吸收（例如，活动性溃疡病、无法控制的恶心、无法控制的呕吐、无法控制的腹泻、活动性吸收不良综合征、小肠切除术最近 1 年或最近 1 年内的胃旁路手术）。
14. 另一种活动性原发性恶性疾病，需要全身治疗（化疗或放疗）
15. 与癌症无关的显着先天性或获得性出血性疾病史
16. 在研究第 1 天之前的 4 周内进行过大手术或尚未从之前的手术中恢复过来的人。
17. 孕妇或哺乳期（哺乳期）妇女，其中妊娠定义为女性在受孕后直至妊娠终止的状态，经人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 实验室检测呈阳性证实
18. 有生育能力的女性，定义为所有生理上能够怀孕的女性，除非她们在整个研究期间和研究药物停药后 3 个月内使用高效避孕方法。 进一步明确了高效避孕方法。
19. 符合条件、愿意并能够在 6 周内接受同种异体干细胞移植的患者不符合条件。
20. 性活跃的男性，除非他们在服药期间性交时和停止治疗后 3 个月内使用避孕套，否则不应在此期间生育孩子。 输精管切除术的男性也需要使用避孕套，以防止通过精液输送药物；
21. 不遵守医疗方案或无法同意的历史。