Otevřená studie fáze I/II nilotinibu (Tasigna) a MEK-162 (ARRY-162) používaných v kombinaci pro pacienty s refrakterní nebo pokročilou chronickou myeloidní leukémií a Philadelphia pozitivní akutní leukémií (protokol CAMN107AUS41T)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti ve věku 18 let nebo starší s pokročilou CML (CML-AP, CML-BP a akutní leukémie s pozitivním Philadelphia chromozomem) nebo refrakterní chronickou fází CML jsou způsobilí, jak je definováno následovně: První část studie bude provedena jako první. u pacientů v pokročilé fázi (akcelerovaná fáze CML, blastická fáze CML nebo Philadelphia-pozitivní akutní leukémie). Jakmile je identifikována MTD, bude v MTD léčena kohorta 6 pacientů s chronickou fází CML, u kterých selhala předchozí terapie alespoň dvěma inhibitory tyrozinkinázy, aby se určilo, zda je tato dávka přijatelná i pro pacienty s chronickou fází. Fáze II bude probíhat ve dvou léčebných ramenech takto: Léčebné rameno A (pokročilá fáze onemocnění) a léčebné rameno B (terapie CP-CML refrakterní/rezistentní/suboptimálně reagující na alespoň dvě předchozí TKI)
2. (Pokr. – Kritéria zahrnutí č. 1) CML-AP je definována přítomností jednoho z následujících: a. 15-29 % blastů v periferní krvi (PB) nebo kostní dřeni (BM), b.>20 % bazofilů v PB nebo BM, c.>30 % blastů plus promyelocyty (s blasty <30 %) v PB nebo BM, d .<100 x109/l krevních destiček nesouvisejících s terapií nebo evolucí klonální cytogenetiky (tj. přítomnost cytogenetických abnormalit jiných než Philadelphia chromozom), pokud nejsou přítomny pouze v době diagnózy a nejsou spojeny s jinými rysy akcelerované fáze. CML-BP je definována přítomností >/=30 % blastů v kostní dřeni a/nebo periferní krvi nebo přítomností extramedulárního onemocnění s morfologií myeloidních nebo lymfoidních blastů. Akutní leukémie s Philadelphia-chromozomem jsou vhodné a definované >/=20 % blastů v periferní krvi nebo kostní dřeni v době diagnózy.
3. U pacientů s pokročilou fází CML nebo akutní leukémií musí selhat alespoň jeden předchozí TKI. Pacienti s chronickou fází CML musí selhat, mít rezistenci nebo suboptimální odpověď na alespoň dva inhibitory tyrosinkinázy nebo mít intoleranci na dva předchozí inhibitory tyrozinkinázy. U pacientů s předchozí intolerancí by měli dostat alespoň 2 TKI a měli by mít intoleranci na jeden TKI a rezistenci/suboptimální
4. (Pokr. – Kritéria pro zařazení č. 3) a. Selhání inhibitorů tyrosinkinázy bude definováno podle doporučení European-Leukemia-Net (ELN) b.Rezistence nebo suboptimální odpověď na alespoň dva předchozí inhibitory Abl-kinázy, konkrétně: i.Chronická fáze s rezistencí na imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib nebo ponatinib definovaný jako 1. Ztráta CCyR kdykoli nebo nedosažení CCyR po >/=18 měsících 2. Ztráta MCyR kdykoli nebo nedosažení PCyR po >/=12 měsících 3. Nedosažení jakéhokoli CyR (tj. >/= 65 % Ph+) po >/= 6 měsících 4. Hematologický relaps nebo selhání dosažení CHR po >/= 3 měsících ii. Chronická fáze se suboptimální odpovědí na imatinib, definovaná jako 1. Nedosažení PCyR po >/= 6 měsících 2. Nedosažení CCyR po >/= 12 měsících iii. Chronická fáze se suboptimální odpovědí na nilotinib, bosutinib, dasatinib nebo ponatinib, definovaná jako 1. Nedosažení PCyR po >/= 3 měsících 2. Nedosažení CCyR po >/= 6 měsících terapie
5. Způsobilí budou pacienti s cytogenetickými variantami BCR-Abl a dalšími chromozomálními abnormalitami („klonální evoluce“). Je třeba provést cytogenetiku, ale výsledky nejsou nutné k zahájení léčby u pacientů s hematologickou progresí
6. Do studie budou vhodní pacienti, u kterých selhal nilotinib, včetně těch, kteří jsou refrakterní na nilotinib v jakékoli dávce nebo u nichž došlo k relapsu na nilotinibu v jakékoli dávce. Pacienti v současné době užívající nilotinib budou pokračovat v předepsané dávce nilotinibu a MEK-162 bude přidán na základě aktuální úrovně kohorty ve fázi I nebo na stanovené MTD ve fázi II. V případě, že je dávka nilotinibu vyšší než u současné kohorty (ve fázi 1) nebo u pacientů s MTD (ve fázi 2), bude dávka snížena na dávku předepsanou protokolem a poté bude dávka eskalována, jak je povoleno v protokolu podle uvážení PI.
7. Pokud jde o část studie fáze I, pacienti, kteří byli předtím léčeni nilotinibem, měli být schopni tolerovat dávku ekvivalentní počáteční dávce nilotinibu v úrovni dávky, se kterou je pacient zaváděn. Pacienti, kteří dříve dostávali nilotinib, ale nikdy v navrhované dávce, jsou vhodní za předpokladu, že tolerovali maximální dávku, která jim byla předepsána, bez toxicity 3. nebo 4. stupně nereagující na optimální léčbu.
8. Pacienti museli být bez předchozí terapie CML po dobu 2 týdnů před zahájením studijní terapie a museli se zotavit z toxických účinků této terapie. Výjimkou z nich jsou hydroxyurea a TKI (včetně, ale bez omezení, imatinibu, nilotinibu, dasatinibu, ponatinibu a bosutinibu), které by měly být vysazeny ≥48 hodin před zahájením léčby. Pacienti, kteří před zařazením do studie užívají nilotinib, nemusí tuto látku před zahájením studijní terapie vysadit
9. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) </=2
10. Muži a ženy ve fertilním věku by měli používat účinné metody antikoncepce. Muži a ženy ve fertilním věku jsou definováni jako: muž, který nebyl chirurgicky sterilizován, nebo žena, která neměla amenoreu po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců nebo která nebyla chirurgicky sterilizována. Pacientky musí během studie a 3 měsíce po poslední dávce studovaného léku používat antikoncepci, pokud jsou sexuálně aktivní.
11. Přiměřená funkce orgánů: Sérový kreatinin </=2,0 mg/dl nebo clearance kreatininu >/=60 ml/min, přímý bilirubin </=2,0xULN (pokud není uvažováno kvůli postižení leukémie), alaninaminotransferáza (ALT) </=2,5xULN (</=5,0xULN pokud se uvažuje kvůli leukemickému postižení.)
12. Adekvátní srdeční funkce: ejekční frakce levé komory (LVEF) >/= 50 %, jak je stanoveno skenem s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem, QTc interval </= 480 ms;
13. Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu těhotenský test.
14. Podepsaný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Porucha srdeční funkce včetně některého z následujících: a. Neschopnost monitorovat QT interval na EKG b. Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo známá rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT. C. d. klinicky významná klidová brachykardie (<45 tepů za minutu). QTc > 480 ms na výchozím EKG. Pokud QTc > 450 ms a elektrolyty nejsou v normálním rozmezí, je třeba elektrolyty upravit a poté pacienta znovu zkontrolovat na QTc. Zhoršená kardiovaskulární funkce nebo klinicky významná kardiovaskulární onemocnění, včetně některého z následujících: Akutní koronární syndromy v anamnéze (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronární tepny, koronární angioplastiky nebo stentování) < 6 měsíců před screeningem, Symptomatické chronické srdeční selhání anamnéza nebo současné známky klinicky významné srdeční arytmie a/nebo převodní abnormality < 6 měsíců před screeningem, kromě fibrilace síní a paroxysmální supraventrikulární tachykardie
2. Historie Gilbertova syndromu.
3. Nekontrolovaná arteriální hypertenze navzdory lékařské léčbě
4. Předchozí léčba inhibitorem MEK
5. Anamnéza nebo současný důkaz okluze retinální žíly (RVO) nebo současné rizikové faktory pro RVO (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, anamnéza hyperviskozity nebo hyperkoagulačních syndromů)
6. Historie degenerativního onemocnění sítnice;
7. Pacienti s vymývacím obdobím < 6 týdnů od poslední dávky ipilimumabu nebo jiné imunoterapie
8. Známá pozitivní sérologie na HIV, aktivní hepatitidu B a/nebo aktivní hepatitidu C
9. Pacienti, kteří mají neuromuskulární poruchy spojené se zvýšenou CK (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie)
10. Pacienti, kteří plánují po první dávce studijní léčby zahájit nový režim usilovného cvičení. Během léčby MEK162 je třeba se vyvarovat svalových aktivit, jako je namáhavé cvičení, které mohou vést k významnému zvýšení hladin CK v plazmě
11. Pacienti, kteří v současné době dostávají léčbu silnými inhibitory CYP3A4, kteří nemohou přerušit takovou léčbu nebo být převedeni na jinou medikaci před zahájením studie, jsou ze studie vyloučeni. Mezi silné inhibitory CYP3A4 patří následující léky: itrakonazol, ketokonazol, mikonazol, vorikonazol; amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir; ciprofloxacin, klarithromycin, diklofenak, doxycyklin, enoxacin, isoniazid, ketamin, nefazodon, nikardipin, propofol, chinidin, telithromycin.
12. Pacienti, kteří dostávají léčbu jakýmikoli léky, které mají potenciál prodloužit QT interval, kteří nemohou přerušit takovou léčbu nebo být převedeni na jinou medikaci před zahájením studie, jsou ze studie vyloučeni. Seznam antiarytmik a dalších léků, které mohou prodloužit QT interval, je přidán do protokolu v části 8.5 (strana 53).
13. Zhoršená gastrointestinální (GI) funkce nebo aktivní GI onemocnění, které může podle názoru ošetřujícího lékaře významně změnit absorpci studovaného léku (např. aktivní ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, nekontrolované zvracení, nekontrolovaný průjem, aktivní malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva v rámci poslední 1 rok nebo operace bypassu žaludku během posledního 1 roku).
14. Další aktivní primární maligní onemocnění, které vyžaduje systémovou léčbu (chemoterapii nebo ozařování)
15. Anamnéza významné vrozené nebo získané krvácivé poruchy nesouvisející s rakovinou
16. Velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo kteří se nezotavili z předchozího chirurgického zákroku.
17. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním laboratorním testem na lidský choriový gonadotropin (hCG)
18. Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce po celou dobu studie a po dobu 3 měsíců po vysazení studovaného léku. Dále jsou definovány vysoce účinné metody antikoncepce.
19. Pacienti, kteří jsou způsobilí, jsou ochotni a schopni podstoupit alogenní transplantaci kmenových buněk do 6 týdnů, nejsou způsobilí.
20. Sexuálně aktivní muži, pokud nepoužijí kondom během pohlavního styku během užívání léku a po dobu 3 měsíců po ukončení léčby, a neměli by v tomto období zplodit dítě. Kondom musí používat také muži po vasektomii, aby se zabránilo dodávání léku prostřednictvím semenné tekutiny;
21. Anamnéza nedodržování lékařských režimů nebo neschopnosti udělit souhlas.