En öppen fas I/II-studie av Nilotinib (Tasigna) och MEK-162 (ARRY-162) som används i kombination för patienter med refraktär eller avancerad kronisk myeloisk leukemi och Philadelphia positiv akut leukemi (protokoll CAMN107AUS41T)

Inklusionskriterier:

1. Patienter som är 18 år eller äldre med avancerad KML (KML-AP, KML-BP och Philadelphia kromosompositiv akut leukemi) eller refraktär KML i kronisk fas är berättigade enligt följande definition: Fas I-delen av studien kommer att genomföras först hos patienter i avancerad fas (accelererad fas KML, blastfas CML eller Philadelphia-positiv akut leukemi). När MTD har identifierats kommer en kohort av 6 patienter med KML kronisk fas som har misslyckats med tidigare behandling med minst två tyrosinkinashämmare att behandlas vid MTD för att avgöra om denna dos också är acceptabel för patienter i kronisk fas. Fas II kommer att genomföras i två behandlingsarmar enligt följande: Behandlingsarm A (sjukdom i avancerad fas) och behandlingsarm B (terapi för CP-KML som är refraktär/resistent/suboptimalt svarar på minst två tidigare TKI)
2. (Forts. - Inklusionskriterier #1) CML-AP definieras av närvaron av något av följande: a. 15-29% blaster i perifert blod (PB) eller benmärg (BM), b.>20% basofiler i PB eller BM, c.>30% blaster plus promyelocyter (med blaster <30%) i PB eller BM, d .<100 x109/L trombocyter som inte är relaterade till terapi eller klonal cytogenetikutveckling (dvs närvaron av andra cytogenetiska abnormiteter än Philadelphia-kromosomen) utom om de endast är närvarande vid tidpunkten för diagnos och inte är associerade med andra egenskaper i accelererad fas. KML-BP definieras av närvaron av >/=30 % blaster i benmärgen och/eller perifert blod eller närvaron av extramedullär sjukdom, med myeloid eller lymfoid blastmorfologi. Philadelphia-kromosom akut leukemier är berättigade och definieras av >/= 20 % blaster i det perifera blodet eller benmärgen vid tidpunkten för diagnos.
3. Patienter med KML i avancerad fas eller akut leukemi måste ha misslyckats med minst en tidigare TKI. Patienter med KML i kronisk fas måste ha misslyckats, ha resistens eller suboptimalt svar på minst två tyrosinkinashämmare, eller ha intolerans mot två tidigare tyrosinkinashämmare. För patienter med tidigare intolerans bör de ha fått minst 2 TKI och upplevt intolerans mot en TKI och resistens/suboptimal
4. (Forts - Inklusionskriterier #3) a. Underlåtenhet att använda tyrosinkinashämmare kommer att definieras enligt European-Leukemia-Net (ELN) rekommendationer b. Resistens eller suboptimalt svar på minst två tidigare Abl-kinashämmare, specifikt: i. Kronisk fas med resistens mot imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib eller ponatinib definieras som 1. Förlust av CCyR när som helst eller misslyckande att uppnå CCyR efter >/=18 månader 2. Förlust av MCyR när som helst eller misslyckande att uppnå PCyR efter >/=12 månader 3. Underlåtenhet att uppnå någon CyR (dvs. >/= 65 % Ph+) efter >/= 6 månader 4. Hematologiskt återfall eller misslyckande att uppnå CHR efter >/= 3 månader ii. Kronisk fas med suboptimalt svar på imatinib, definierad som 1. Misslyckande att uppnå PCyR efter >/= 6 månader 2. Misslyckande att uppnå CCyR efter >/=12 månader iii. Kronisk fas med suboptimalt svar på nilotinib, bosutinib, dasatinib eller ponatinib, definierad som 1. Misslyckande att uppnå PCyR efter >/= 3 månader 2. Misslyckande att uppnå CCyR efter >/= 6 månaders behandling
5. Patienter med cytogenetiska BCR-Abl-varianter och ytterligare kromosomavvikelser ('klonal evolution') kommer att vara berättigade. Cytogenetik ska utföras, men resultat krävs inte för att påbörja behandling hos patienter med hematologisk progression
6. Patienter som har misslyckats med nilotinib, inklusive de som är refraktära mot nilotinib vid vilken dos som helst eller som har fått återfall på nilotinib i vilken dos som helst kommer att vara berättigade till studien. Patienter som för närvarande tar nilotinib kommer att fortsätta med sin ordinerade dos av nilotinib och MEK-162 kommer att läggas till baserat på nuvarande kohortnivå i fas I eller vid den fastställda MTD i fas II. I fallet är nilotinibdosen större än den aktuella kohorten (i fas 1) eller MTD (i fas 2) kommer patienterna att dosreduceras till den dos som föreskrivs av protokollet och sedan eskaleras dosen enligt protokollet efter PI:s bedömning.
7. För fas I-delen av studien borde patienter som tidigare fått behandling med nilotinib ha kunnat tolerera den dos som motsvarar startdosen av nilotinib i den dosnivå vid vilken patienten påbörjas. Patienter som tidigare fått nilotinib men aldrig i den dos som föreslås är kvalificerade förutsatt att de tolererade den maximala dosen de ordinerades utan att någon grad 3 eller 4 toxicitet inte svarade på optimal behandling.
8. Patienter måste ha varit borta från all tidigare behandling för KML i 2 veckor innan studieterapin påbörjas och återhämtat sig från de toxiska effekterna av den behandlingen. Undantag från dessa är hydroxiurea och TKI (inklusive men inte begränsat till imatinib, nilotinib, dasatinib, ponatinib och bosutinib), som bör avbrytas ≥48 timmar innan behandlingen påbörjas. Patienter som får nilotinib före inskrivningen behöver inte avbryta behandlingen med detta läkemedel innan studieterapin påbörjas
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus </=2
10. Fertila män och kvinnor bör använda effektiva preventivmedel. Fertila män och kvinnor definieras som: en man som inte har steriliserats kirurgiskt eller en kvinna som inte har varit amenorré under minst 12 månader i följd eller som inte har steriliserats kirurgiskt. Patienter måste använda preventivmedel under studien och i 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet om de är sexuellt aktiva.
11. Adekvat organfunktion: Serumkreatinin </=2,0 mg/dl eller kreatininclearance >/=60 ml/min, direkt bilirubin </=2,0xULN (om det inte övervägs på grund av inblandning i leukemi), alaninaminotransferas (ALT) </=2,5xULN (</=5,0xULN om det anses bero på leukemiinblandning.)
12. Tillräcklig hjärtfunktion: vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) >/= 50 %, bestämt genom en multigated acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram, QTc-intervall </= 480 ms;
13. Kvinnor i fertil ålder måste genomgå ett graviditetstest vid screening.
14. Undertecknat informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

1. Nedsatt hjärtfunktion inklusive något av följande: a. Oförmåga att övervaka QT-intervallet på EKG b. Medfödd långt QT-syndrom eller en känd familjehistoria med långt QT-syndrom. c. Kliniskt signifikant vilobrakykardi (<45 slag per minut) d. QTc > 480 msek på baslinje-EKG. Om QTc >450 msek och elektrolyterna inte är inom normala intervall, bör elektrolyterna korrigeras och sedan patienten screenas på nytt för QTc e. Nedsatt kardiovaskulär funktion eller kliniskt signifikanta kardiovaskulära sjukdomar, inklusive något av följande: Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, bypass-transplantation, kranskärlsplastik eller stent) <6 månader före screening, Symtomatisk kronisk hjärtsvikt , historia eller aktuella bevis för kliniskt signifikant hjärtarytmi och/eller överledningsstörning <6 månader före screening förutom förmaksflimmer och paroxysmal supraventrikulär takykardi
2. Historien om Gilberts syndrom.
3. Okontrollerad arteriell hypertoni trots medicinsk behandling
4. Tidigare behandling med en MEK-hämmare
5. Historik eller aktuella tecken på retinal venocklusion (RVO) eller aktuella riskfaktorer för RVO (t.ex. okontrollerad glaukom eller okulär hypertoni, historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)
6. Historik av retinal degenerativ sjukdom;
7. Patienter med uttvättningsperiod < 6 veckor från sista dosen av ipilimumab eller annan immunterapi
8. Känd positiv serologi för HIV, aktiv hepatit B och/eller aktiv hepatit C-infektion
9. Patienter som har neuromuskulära störningar som är associerade med förhöjd CK (t.ex. inflammatoriska myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralskleros, spinal muskelatrofi)
10. Patienter som planerar att påbörja en ny ansträngande träningsrutin efter den första dosen av studiebehandlingen. Muskelaktiviteter, såsom ansträngande träning, som kan resultera i signifikanta ökningar av plasma CK-nivåer bör undvikas under behandling med MEK162
11. Patienter som för närvarande får behandling med starka CYP3A4-hämmare och som inte kan avbryta sådan behandling eller byta till ett annat läkemedel innan studieläkemedlet påbörjas är uteslutna från studiestart. Starka CYP3A4-hämmare inkluderar följande mediciner: itrakonazol, ketokonazol, mikonazol, vorikonazol; amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir; ciprofloxacin, klaritromycin, diklofenak, doxycyklin, enoxacin, isoniazid, ketamin, nefazodon, nikardipin, propofol, kinidin, telitromycin.
12. Patienter som får behandling med något läkemedel som har potential att förlänga QT-intervallet och som inte kan avbryta sådan behandling eller byta till en annan medicin innan studieläkemedlet påbörjas exkluderas från studieposten. En lista över antiarytmika och andra läkemedel som kan förlänga QT-intervallet läggs till i protokollavsnitt 8.5 (sidan 53).
13. Nedsatt gastrointestinal (GI) funktion eller aktiv GI-sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av studieläkemedlet enligt den behandlande läkaren (t.ex. aktiva ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, okontrollerad kräkning, okontrollerad diarré, aktivt malabsorptionssyndrom, tunntarmsresektion inom senaste 1 året eller gastric bypass-operation inom det senaste året).
14. En annan aktiv primär malign sjukdom som kräver systemisk behandling (kemoterapi eller strålning)
15. Historik av betydande medfödd eller förvärvad blödningsstörning som inte är relaterad till cancer
16. Större operation inom 4 veckor före dag 1 av studien eller som inte har återhämtat sig från tidigare operation.
17. Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till graviditetens avslutande, bekräftad av ett positivt laboratorietest för humant koriongonadotropin (hCG).
18. Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som fysiologiskt kan bli gravida, såvida de inte använder högeffektiva preventivmetoder under hela studien och i 3 månader efter att studieläkemedlet avbrutits. Mycket effektiva preventivmetoder definieras ytterligare.
19. Patienter som är berättigade, villiga och kan få en allogen stamcellstransplantation inom 6 veckor är inte behöriga.
20. Sexuellt aktiva män om de inte använder kondom under samlag medan de tar läkemedlet och i 3 månader efter avslutad behandling och bör inte avla barn under denna period. En kondom måste användas även av vasektomerade män för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska;
21. Historik av bristande efterlevnad av medicinska regimer eller oförmåga att ge samtycke.