Un estudio abierto de fase I/II de nilotinib (Tasigna) y MEK-162 (ARRY-162) usados ​​en combinación para pacientes con leucemia mieloide crónica refractaria o avanzada y leucemia aguda positiva para Filadelfia (Protocolo CAMN107AUS41T)

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes de 18 años o más con LMC avanzada (LMC-AP, LMC-BP y leucemia aguda con cromosoma Filadelfia positivo) o LMC en fase crónica refractaria son elegibles, según se define a continuación: La parte de la fase I del estudio se llevará a cabo primero. en pacientes en fase avanzada (LMC en fase acelerada, LMC en fase blástica o leucemia aguda positiva para Filadelfia). Una vez que se identifique la MTD, se tratará en la MTD a una cohorte de 6 pacientes con LMC en fase crónica que no hayan respondido al tratamiento previo con al menos dos inhibidores de la tirosina cinasa para determinar si esta dosis también es aceptable para los pacientes en fase crónica. La fase II se llevará a cabo en dos brazos de tratamiento de la siguiente manera: Brazo de tratamiento A (enfermedad en fase avanzada) y brazo de tratamiento B (terapia para CP-CML refractario/resistente/que responde de manera subóptima a al menos dos TKI anteriores)
2. (Cont. - Criterios de inclusión n.º 1) CML-AP se define por la presencia de uno de los siguientes: a. 15-29 % de blastos en sangre periférica (PB) o médula ósea (BM), b.>20 % de basófilos en PB o BM, c.>30 % de blastos más promielocitos (con blastos <30 %) en PB o BM, d .<100 x109/L plaquetas no relacionadas con la terapia, o evolución citogenética clonal (es decir, la presencia de anomalías citogenéticas distintas del cromosoma Filadelfia), excepto si solo están presentes en el momento del diagnóstico y no están asociadas con otras características de la fase acelerada. La LMC-BP se define por la presencia de >/=30% de blastos en la médula ósea y/o sangre periférica o la presencia de enfermedad extramedular, con morfología de blastos mieloides o linfoides. Las leucemias agudas del cromosoma Filadelfia son elegibles y se definen por ≥20 % de blastos en la sangre periférica o la médula ósea en el momento del diagnóstico.
3. Los pacientes con leucemia mieloide crónica en fase avanzada o leucemia aguda deben haber fracasado al menos con un inhibidor de la tirosina quinasa anterior. Los pacientes con LMC en fase crónica deben haber fracasado, tener resistencia o una respuesta subóptima a al menos dos inhibidores de la tirosina quinasa, o tener intolerancia a dos inhibidores de la tirosina quinasa anteriores. Para pacientes con intolerancia previa, deberían haber recibido al menos 2 TKI y experimentado intolerancia a un TKI y resistencia/subóptima
4. (Cont. - Criterio de inclusión n.° 3) a. El fracaso de los inhibidores de la tirosina quinasa se definirá según las recomendaciones de la European-Leukemia-Net (ELN) b. Resistencia o respuesta subóptima a al menos dos inhibidores de la Abl-quinasa previos, específicamente: i. Fase crónica con resistencia a imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib o ponatinib definidos como 1. Pérdida de CCyR en cualquier momento o imposibilidad de alcanzar CCyR después de >/= 18 meses 2. Pérdida de MCyR en cualquier momento o imposibilidad de alcanzar PCyR después de >/= 12 meses 3. Imposibilidad de alcanzar cualquier CyR (es decir, >/= 65 % Ph+) después de >/= 6 meses 4. Recaída hematológica o fracaso para lograr CHR después de >/= 3 meses ii. Fase crónica con respuesta subóptima a imatinib, definida como 1. Fracaso en lograr PCyR después de >/= 6 meses 2. Fracaso en lograr CCyR después de >/= 12 meses iii. Fase crónica con respuesta subóptima a nilotinib, bosutinib, dasatinib o ponatinib, definida como 1. No lograr PCyR después de >/= 3 meses 2. No lograr CCyR después de >/= 6 meses de tratamiento
5. Serán elegibles los pacientes con variantes citogenéticas de BCR-Abl y anomalías cromosómicas adicionales ("evolución clonal"). Se realizará citogenética, pero no se requieren resultados para iniciar la terapia en pacientes con progresión hematológica
6. Los pacientes a los que les ha fallado el nilotinib, incluidos aquellos que son refractarios al nilotinib en cualquier dosis o han recaído en el nilotinib en cualquier dosis, serán elegibles para el estudio. Los pacientes que actualmente reciben nilotinib continuarán con la dosis prescrita de nilotinib y se agregará MEK-162 según el nivel de cohorte actual en la fase I o en la MTD establecida en la fase II. En el caso de que la dosis de nilotinib sea mayor que la cohorte actual (en la fase 1) o la MTD (en la fase 2), se reducirá la dosis de los pacientes a la dosis prescrita por el protocolo y luego se aumentará la dosis según lo permitido en el protocolo a discreción del PI.
7. Para la parte de la fase I del estudio, los pacientes que habían recibido tratamiento previo con nilotinib deberían haber sido capaces de tolerar la dosis equivalente a la dosis inicial de nilotinib en el nivel de dosis en el que se ingresa al paciente. Los pacientes que recibieron previamente nilotinib pero nunca a la dosis propuesta son elegibles siempre que toleraron la dosis máxima que se les prescribió sin toxicidad de grado 3 o 4 que no respondieron al manejo óptimo.
8. Los pacientes deben haber estado sin terapia previa para la LMC durante 2 semanas antes del inicio de la terapia del estudio y haberse recuperado de los efectos tóxicos de esa terapia. Las excepciones a estos son la hidroxiurea y los TKI (incluidos, entre otros, imatinib, nilotinib, dasatinib, ponatinib y bosutinib), que deben suspenderse ≥48 horas antes del inicio de la terapia. Los pacientes que reciben nilotinib antes de la inscripción no tienen que suspender este agente antes del inicio de la terapia del estudio.
9. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) </=2
10. Los hombres y mujeres en edad fértil deben practicar métodos anticonceptivos eficaces. Los hombres y mujeres en edad fértil se definen como: un hombre que no ha sido esterilizado quirúrgicamente o una mujer que no ha tenido amenorrea durante al menos 12 meses consecutivos o que no ha sido esterilizada quirúrgicamente. Los pacientes deben usar métodos anticonceptivos durante el estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio si son sexualmente activos.
11. Función orgánica adecuada: creatinina sérica </=2,0 mg/dl o aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min, bilirrubina directa </=2,0xULN (a menos que se considere debido a la participación de la leucemia), alanina aminotransferasa (ALT) </=2.5xLSN (</=5.0xULN si se considera debido a la participación leucémica.)
12. Función cardíaca adecuada: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) >/= 50 % según lo determinado por una exploración de adquisición multigated (MUGA) o un ecocardiograma, intervalo QTc </= 480 ms;
13. Las mujeres en edad fértil deben hacerse una prueba de embarazo en la selección.
14. Consentimiento informado firmado.

Criterio de exclusión:

1. Deterioro de la función cardíaca que incluye cualquiera de los siguientes: a. Incapacidad para monitorear el intervalo QT en el ECG b. Síndrome de QT largo congénito o antecedentes familiares conocidos de síndrome de QT largo. C. Braquicardia en reposo clínicamente significativa (<45 latidos por minuto) d. QTc > 480 mseg en el ECG basal. Si QTc >450 mseg y los electrolitos no están dentro de los rangos normales, se deben corregir los electrolitos y luego volver a examinar al paciente para QTc e. Deterioro de la función cardiovascular o enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes: Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de la arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) <6 meses antes de la selección, Insuficiencia cardíaca crónica sintomática , antecedentes o evidencia actual de arritmia cardíaca clínicamente significativa y/o alteración de la conducción <6 meses antes de la selección, excepto fibrilación auricular y taquicardia supraventricular paroxística
2. Historia del síndrome de Gilbert.
3. Hipertensión arterial no controlada a pesar del tratamiento médico
4. Terapia previa con un inhibidor de MEK
5. Antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o factores de riesgo actuales de OVR (p. glaucoma no controlado o hipertensión ocular, antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad)
6. Antecedentes de enfermedad degenerativa de la retina;
7. Pacientes con período de lavado < 6 semanas desde la última dosis de ipilimumab u otra inmunoterapia
8. Serología positiva conocida para VIH, hepatitis B activa y/o infección por hepatitis C activa
9. Pacientes que tienen trastornos neuromusculares asociados con CK elevada (p. ej., miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal)
10. Pacientes que planean embarcarse en un nuevo régimen de ejercicio extenuante después de la primera dosis del tratamiento del estudio. Durante el tratamiento con MEK162, se deben evitar las actividades musculares, como el ejercicio extenuante, que pueden resultar en aumentos significativos en los niveles plasmáticos de CK.
11. Los pacientes que actualmente reciben tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A4 que no pueden suspender dicho tratamiento o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio están excluidos de la participación en el estudio. Los inhibidores fuertes de CYP3A4 incluyen los siguientes medicamentos: itraconazol, ketoconazol, miconazol, voriconazol; amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir; ciprofloxacina, claritromicina, diclofenaco, doxiciclina, enoxacina, isoniazida, ketamina, nefazodona, nicardipina, propofol, quinidina, telitromicina.
12. Los pacientes que reciben tratamiento con cualquier medicamento que tenga el potencial de prolongar el intervalo QT y que no pueden interrumpir dicho tratamiento o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar el fármaco del estudio están excluidos de la participación en el estudio. En la sección 8.5 del protocolo (página 53) se agrega una lista de medicamentos antiarrítmicos y otros medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT.
13. Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI activa que puede alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio en opinión del médico tratante (p. ej., enfermedades ulcerosas activas, náuseas no controladas, vómitos no controlados, diarrea no controlada, síndrome de malabsorción activa, resección del intestino delgado dentro de último año o cirugía de bypass gástrico en el último año).
14. Otra enfermedad maligna primaria activa, que requiere tratamiento sistémico (quimioterapia o radiación)
15. Antecedentes de trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos significativos no relacionados con el cáncer
16. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas al Día 1 del estudio o que no se hayan recuperado de una cirugía previa.
17. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de gonadotropina coriónica humana (hCG) positiva
18. Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante los 3 meses posteriores a la interrupción del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos se definen con más detalle.
19. Los pacientes que son elegibles, desean y pueden recibir un alotrasplante de células madre dentro de las 6 semanas no son elegibles.
20. Hombres sexualmente activos a menos que usen un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante 3 meses después de suspender el tratamiento y no deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del fármaco a través del líquido seminal;
21. Antecedentes de incumplimiento de los regímenes médicos o imposibilidad de otorgar el consentimiento.