Avoin, vaiheen I/II tutkimus nilotinibistä (Tasigna) ja MEK-162:sta (ARRY-162), joita käytettiin yhdessä potilaille, joilla on refraktaarinen tai pitkälle edennyt krooninen myelooinen leukemia ja Philadelphia-positiivinen akuutti leukemia (protokolla CAMN107AUS41)

Sisällyttämiskriteerit:

1. 18-vuotiaat tai sitä vanhemmat potilaat, joilla on pitkälle edennyt KML (CML-AP, CML-BP ja Philadelphia-kromosomipositiivinen akuutti leukemia) tai refraktorinen kroonisen vaiheen KML, ovat kelvollisia seuraavasti: Tutkimuksen vaiheen I osa suoritetaan ensin edenneen vaiheen (akceleraatiovaiheen KML, blastivaiheen KML tai Philadelphia-positiivinen akuutti leukemia) potilailla. Kun MTD on tunnistettu, kuuden CML:n kroonista vaihetta sairastavan potilaan kohortti, joiden aikaisempi hoito vähintään kahdella tyrosiinikinaasi-inhibiittorilla on epäonnistunut, hoidetaan MTD:ssä sen määrittämiseksi, onko tämä annos hyväksyttävä myös kroonisen vaiheen potilaille. Vaihe II suoritetaan kahdessa hoitohaarassa seuraavasti: Hoitoryhmä A (edenneen vaiheen sairaus) ja hoitohaara B (hoito CP-CML:lle, joka on refraktaarinen/resistentti/suboptimaalisesti reagoiva vähintään kahteen aikaisempaan TKI:hen)
2. (Jatkuu - Sisällyskriteerit #1) CML-AP:n määrittelee jokin seuraavista: a. 15-29 % blasteja ääreisveressä (PB) tai luuytimessä (BM), b.>20 % basofiilejä PB:ssä tai BM:ssä, c.>30 % blasteja plus promyelosyyttejä (blastien kanssa <30 %) PB:ssä tai BM:ssä, d. .<100 x 109/l verihiutaleita, jotka eivät liity hoitoon tai Klonaalinen sytogenetiikan kehitys (eli muiden sytogeneettisten poikkeavuuksien esiintyminen kuin Philadelphia-kromosomissa), paitsi jos niitä on vain diagnoosihetkellä eikä se liity muihin kiihtyneen vaiheen piirteisiin. CML-BP määritellään >/=30 % blastien esiintymisenä luuytimessä ja/tai ääreisveressä tai ekstramedullaarisen taudin esiintymisenä, jolla on myeloidi- tai lymfoidiblastimorfologia. Philadelphia-kromosomin akuutit leukemiat ovat kelvollisia ja ne määritellään >/=20 %:n blastien perusteella perifeerisessä veressä tai luuytimessä diagnoosihetkellä.
3. Potilailla, joilla on pitkälle edennyt KML tai akuutti leukemia, on täytynyt epäonnistua vähintään yksi aikaisempi TKI. Potilailla, joilla on kroonisen vaiheen KML, on oltava epäonnistunut, heillä on oltava resistenssi tai suboptimaalinen vaste vähintään kahdelle tyrosiinikinaasi-inhibiittorille tai heillä on oltava intoleranssi kahdelle aikaisemmille tyrosiinikinaasi-inhibiittorille. Potilaille, joilla on aikaisempi intoleranssi, hänen on täytynyt saada vähintään 2 TKI:tä ja heillä on ollut intoleranssi yhdelle TKI:lle ja resistenssi/alioptimaalinen
4. (Jatkuu - Sisällyskriteerit #3) a. Tyrosiinikinaasi-inhibiittoreiden epäonnistuminen määritellään European-Leukemia-Netin (ELN) suositusten mukaisesti b. Resistenssi tai suboptimaalinen vaste vähintään kahdelle aikaisemmalle Abl-kinaasi-inhibiittorille, erityisesti: i. Krooninen vaihe, jossa on resistenssi imatinibille, dasatinibille, nilotinibille, bosutinibi tai ponatinibi määritellään 1. CCyR:n menetys milloin tahansa tai CCyR:n saavuttamatta jättäminen >/=18 kuukauden jälkeen 2. MCyR:n menetys milloin tahansa tai PCyR:n saavuttamatta jättäminen >/=12 kuukauden jälkeen 3. CyR:n saavuttamatta jättäminen (eli >/= 65 % Ph+) >/= 6 kuukauden jälkeen 4. Hematologinen relapsi tai epäonnistuminen CHR:n saavuttamisessa >/= 3 kuukauden jälkeen ii. Krooninen vaihe, jonka vaste imatinibille ei ole optimaalinen, määritelty 1. PCyR:n epäonnistuminen >/= 6 kuukauden jälkeen 2. CCyR:n epäonnistuminen >/=12 kuukauden jälkeen iii. Krooninen vaihe, jonka vaste nilotinibille, bosutinibille, dasatinibille tai ponatinibille ei ole optimaalinen, määritelty 1. PCyR:n epäonnistuminen >/= 3 kuukauden jälkeen 2. CCyR:n epäonnistuminen >/= 6 kuukauden hoidon jälkeen
5. Potilaat, joilla on sytogeneettisiä BCR-Abl-variantteja ja muita kromosomipoikkeavuuksia ("klonaalinen evoluutio"), ovat kelvollisia. Sytogenetiikka on suoritettava, mutta tuloksia ei vaadita hoidon aloittamiseen potilailla, joilla on hematologinen eteneminen
6. Potilaat, jotka eivät ole saaneet nilotinibihoitoa, mukaan lukien ne, jotka eivät kestä nilotinibihoitoa millä tahansa annoksella tai joilla on uusiutunut nilotinibi millä tahansa annoksella, voivat osallistua tutkimukseen. Potilaat, jotka saavat tällä hetkellä nilotinibia, jatkavat heille määrätyllä nilotinibiannoksella, ja MEK-162 lisätään nykyisen kohorttitason perusteella vaiheessa I tai vahvistetun MTD:n mukaisesti vaiheessa II. Siinä tapauksessa, että nilotinibiannos on suurempi kuin nykyinen kohortti (vaiheessa 1) tai MTD-potilaiden (vaiheessa 2) annos pienennetään protokollan määräämään annokseen ja annosta nostetaan sitten protokollan sallimalla tavalla proteaasinestäjien harkinnan mukaan.
7. Tutkimuksen vaiheen I osassa potilaiden, jotka olivat saaneet aiempaa nilotinibihoitoa, olisi pitänyt sietää nilotinibin aloitusannosta vastaava annosta sillä annostasolla, jolla potilas aloitetaan. Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin nilotinibia, mutta eivät koskaan saaneet ehdotettua annosta, ovat kelvollisia, jos he sietivät heille määrätyn enimmäisannoksen ilman asteen 3 tai 4 toksisuutta, joka ei vastannut optimaaliseen hoitoon.
8. Potilaiden on täytynyt olla poissa kaikesta aiemmasta KML-hoidosta 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista ja toipuneena hoidon toksisista vaikutuksista. Poikkeuksena näihin ovat hydroksiurea ja TKI:t (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta imatinibi, nilotinibi, dasatinibi, ponatinibi ja bosutinibi), jotka tulee lopettaa ≥ 48 tuntia ennen hoidon aloittamista. Potilaiden, jotka saavat nilotinibia ennen osallistumista, ei tarvitse lopettaa tämän lääkkeen käyttöä ennen tutkimushoidon aloittamista
9. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​</=2
10. Hedelmällisessä iässä olevien miesten ja naisten tulee käyttää tehokkaita ehkäisymenetelmiä. Hedelmällisessä iässä olevilla miehillä ja naisilla tarkoitetaan: miestä, jota ei ole steriloitu kirurgisesti tai nainen, jolla ei ole ollut amenorreaa vähintään 12 kuukauteen peräkkäin tai jota ei ole steriloitu kirurgisesti. Potilaiden on käytettävä ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, jos he ovat seksuaalisesti aktiivisia.
11. Riittävä elimen toiminta: Seerumin kreatiniini </=2,0 mg/dl tai kreatiniinipuhdistuma >/=60 ml/min, suora bilirubiini </=2,0 x ULN (ellei sen katsota johtuvan leukemiasta), alaniiniaminotransferaasi (ALT) </=2,5 x ULN (</=5,0 x ULN jos katsotaan johtuvan leukemiasta.)
12. Riittävä sydämen toiminta: vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) >/= 50 % määritettynä moniportaisella (MUGA) skannauksella tai kaikukardiogrammilla, QTc-väli </= 480 ms;
13. Hedelmällisessä iässä oleville naisille on tehtävä raskaustesti seulonnassa.
14. Allekirjoitettu tietoinen suostumus.

Poissulkemiskriteerit:

1. Sydämen vajaatoiminta, mukaan lukien jokin seuraavista: a. Kyvyttömyys seurata QT-aikaa EKG:ssä b. Synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä tai suvussa tunnettu pitkän QT-oireyhtymä. c. Kliinisesti merkittävä lepobrakykardia (<45 lyöntiä minuutissa) d. QTc > 480 ms EKG:n lähtötilanteessa. Jos QTc > 450 ms ja elektrolyytit eivät ole normaaleissa rajoissa, elektrolyytit tulee korjata ja potilas tarkistaa sen jälkeen uudelleen QTc e:n suhteen. Heikentynyt sydän- ja verisuonisairaudet tai kliinisesti merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet, mukaan lukien jokin seuraavista: Aiemmat akuutit sepelvaltimosyndroomat (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) < 6 kuukautta ennen seulontaa, Oireinen krooninen sydämen vajaatoiminta , historia tai nykyinen näyttö kliinisesti merkittävästä sydämen rytmihäiriöstä ja/tai johtumishäiriöstä < 6 kuukautta ennen seulontaa, paitsi eteisvärinä ja kohtauksellinen supraventrikulaarinen takykardia
2. Gilbertin oireyhtymän historia.
3. Hallitsematon verenpainetauti lääkehoidosta huolimatta
4. Aikaisempi hoito MEK-estäjällä
5. Aiemmat tai nykyiset todisteet verkkokalvon laskimon tukkeutumisesta (RVO) tai RVO:n nykyiset riskitekijät (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän hypertensio, hyperviskositeetti- tai hyperkoagulaatio-oireyhtymä anamneesissa)
6. Aiemmat verkkokalvon rappeumataudit;
7. Potilaat, joiden poistumisjakso on alle 6 viikkoa viimeisestä ipilimumabiannoksesta tai muusta immunoterapiasta
8. Tunnettu positiivinen serologia HIV:lle, aktiiviselle hepatiitti B:lle ja/tai aktiiviselle hepatiitti C -infektiolle
9. Potilaat, joilla on hermo-lihashäiriöitä, joihin liittyy kohonnut CK (esim. tulehdukselliset myopatiat, lihasdystrofia, amyotrofinen lateraaliskleroosi, spinaalinen lihasatrofia)
10. Potilaat, jotka suunnittelevat aloittavansa uuden rasittavan harjoitteluohjelman ensimmäisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Lihastoimintaa, kuten rasittavaa harjoittelua, joka voi johtaa merkittävään plasman CK-pitoisuuden nousuun, tulee välttää MEK162-hoidon aikana.
11. Potilaat, jotka saavat parhaillaan hoitoa vahvoilla CYP3A4-estäjillä ja jotka eivät voi keskeyttää tällaista hoitoa tai joutua käyttämään toista lääkitystä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, suljetaan pois tutkimuksesta. Vahvoja CYP3A4-estäjiä ovat seuraavat lääkkeet: itrakonatsoli, ketokonatsoli, mikonatsoli, vorikonatsoli; amprenaviiri, atatsanaviiri, fosamprenaviiri, indinaviiri, nelfinaviiri, ritonaviiri; siprofloksasiini, klaritromysiini, diklofenaakki, doksisykliini, enoksasiini, isoniatsidi, ketamiini, nefatsodoni, nikardipiini, propofoli, kinidiini, telitromysiini.
12. Potilaat, jotka saavat hoitoa millä tahansa lääkkeillä, jotka voivat pidentää QT-aikaa ja jotka eivät voi keskeyttää tällaista hoitoa tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, suljetaan pois tutkimuksesta. Luettelo rytmihäiriölääkkeistä ja muista lääkkeistä, jotka voivat pidentää QT-aikaa, on lisätty protokollaosaan 8.5 (sivu 53).
13. Maha-suolikanavan (GI) toimintahäiriö tai aktiivinen maha-suolikanavan sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimuslääkkeen imeytymistä hoitavan lääkärin mielestä (esim. aktiiviset haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, hallitsematon oksentelu, hallitsematon ripuli, aktiivinen imeytymishäiriö, ohutsuolen resektio viimeisen vuoden tai mahalaukun ohitusleikkauksen viimeisen 1 vuoden aikana).
14. Toinen aktiivinen primaarinen pahanlaatuinen sairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa (kemoterapiaa tai sädehoitoa)
15. Merkittävä synnynnäinen tai hankittu verenvuotohäiriö, joka ei liity syöpään
16. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen tutkimuksen päivää 1 tai jotka eivät ole toipuneet aiemmasta leikkauksesta.
17. Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset, joissa raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöittymisen jälkeen ja tiineyden päättymiseen asti, joka on vahvistettu positiivisella ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) laboratoriotestillä
18. Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka määritellään naisiksi, jotka fysiologisesti voivat tulla raskaaksi, elleivät he käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko tutkimuksen ajan ja 3 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Erittäin tehokkaat ehkäisymenetelmät määritellään tarkemmin.
19. Potilaat, jotka ovat kelvollisia, haluavat ja pystyvät saamaan allogeenisen kantasolusiirron 6 viikon kuluessa, eivät ole kelvollisia.
20. Seksuaalisesti aktiiviset miehet, elleivät he käytä kondomia yhdynnän aikana lääkkeen käytön aikana ja 3 kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen, eivätkä he saa siittää lasta tänä aikana. Kondomia vaaditaan myös miehiltä, ​​joille on tehty vasektomia, jotta estetään lääkkeen kulkeutuminen siemennesteen kautta;
21. Lääketieteellisten hoito-ohjelmien noudattamatta jättäminen tai kyvyttömyys antaa suostumusta.