Uno studio in aperto di fase I/II su nilotinib (Tasigna) e MEK-162 (ARRY-162) utilizzati in combinazione per pazienti con leucemia mieloide cronica refrattaria o avanzata e leucemia acuta Philadelphia positiva (protocollo CAMN107AUS41T)

Criterio di inclusione:

1. I pazienti di età pari o superiore a 18 anni con LMC avanzata (LMC-AP, LMC-BP e leucemia acuta cromosoma Philadelphia-positiva) o LMC in fase cronica refrattaria sono idonei, come definito di seguito: La parte di fase I dello studio sarà condotta per prima in fase avanzata (LMC in fase accelerata, LMC in fase blastica o leucemia acuta Philadelphia-positiva). Una volta identificato l'MTD, una coorte di 6 pazienti con LMC in fase cronica che hanno fallito la precedente terapia con almeno due inibitori della tirosin-chinasi verrà trattata all'MTD per determinare se questa dose è accettabile anche per i pazienti in fase cronica. La fase II sarà condotta in due bracci di trattamento come segue: braccio di trattamento A (malattia in fase avanzata) e braccio di trattamento B (terapia per LMC-FC refrattaria/resistente/con risposta subottimale ad almeno due TKI precedenti)
2. (Cont - Criterio di inclusione n. 1) La LMC-AP è definita dalla presenza di uno dei seguenti elementi: a. 15-29% di blasti nel sangue periferico (PB) o nel midollo osseo (BM), b.>20% di basofili in PB o BM, c.>30% di blasti più promielociti (con blasti <30%) in PB o BM, d .<100 x109/L piastrine non correlate alla terapia, o Evoluzione citogenetica clonale (cioè, la presenza di anomalie citogenetiche diverse dal cromosoma Philadelphia) tranne se presenti solo al momento della diagnosi e non associate ad altre caratteristiche della fase accelerata. La LMC-BP è definita dalla presenza di blasti >/=30% nel midollo osseo e/o nel sangue periferico o dalla presenza di malattia extramidollare, con morfologia blastica mieloide o linfoide. Le leucemie acute del cromosoma Philadelphia sono ammissibili e definite da >/=20% di blasti nel sangue periferico o nel midollo osseo al momento della diagnosi.
3. I pazienti con LMC in fase avanzata o leucemia acuta devono aver fallito almeno un precedente TKI. I pazienti con LMC in fase cronica devono aver fallito, avere resistenza o risposta subottimale ad almeno due inibitori della tirosin-chinasi o avere intolleranza a due precedenti inibitori della tirosin-chinasi. Per i pazienti con precedente intolleranza, devono aver ricevuto almeno 2 TKI e manifestare intolleranza a un TKI e resistenza/subottimale
4. (Cont - Criteri di inclusione n. 3) a. Il fallimento degli inibitori della tirosin-chinasi sarà definito secondo le raccomandazioni dell'European-Leukemia-Net (ELN) b.Resistenza o risposta subottimale ad almeno due precedenti inibitori della Abl-chinasi, in particolare: i.Fase cronica con resistenza a imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib o ponatinib definiti come 1. Perdita di CCyR in qualsiasi momento o mancato raggiungimento di CCyR dopo >/=18 mesi 2. Perdita di MCyR in qualsiasi momento o mancato raggiungimento di PCyR dopo >/=12 mesi 3. Mancato raggiungimento di qualsiasi CyR (cioè >/= 65 % Ph+) dopo >/= 6 mesi 4. Recidiva ematologica o mancato raggiungimento della CHR dopo >/=3 mesi ii. Fase cronica con risposta subottimale a imatinib, definita come 1. Mancato raggiungimento del PCyR dopo >/= 6 mesi 2. Mancato raggiungimento del CCyR dopo >/=12 mesi iii. Fase cronica con risposta subottimale a nilotinib, bosutinib, dasatinib o ponatinib, definita come 1. Mancato raggiungimento della PCyR dopo >/= 3 mesi 2. Mancato raggiungimento della CCyR dopo >/= 6 mesi di terapia
5. Saranno ammissibili i pazienti con varianti citogenetiche di BCR-Abl e anomalie cromosomiche aggiuntive ("evoluzione clonale"). Citogenetica da eseguire, ma i risultati non sono richiesti per iniziare la terapia nei pazienti con progressione ematologica
6. Saranno ammissibili allo studio i pazienti che hanno fallito nilotinib, compresi quelli che sono refrattari a nilotinib a qualsiasi dose o che hanno avuto una ricaduta su nilotinib a qualsiasi dose. I pazienti attualmente in trattamento con nilotinib continueranno con la dose prescritta di nilotinib e MEK-162 verrà aggiunto in base all'attuale livello di coorte nella fase I o al MTD stabilito nella fase II. Nel caso in cui la dose di nilotinib sia maggiore dell'attuale coorte (nella fase 1) o dell'MTD (nella fase 2), ai pazienti verrà ridotta la dose al dosaggio prescritto dal protocollo e quindi aumentata la dose come consentito nel protocollo a discrezione del PI.
7. Per la parte di fase I dello studio, i pazienti che avevano ricevuto una precedente terapia con nilotinib avrebbero dovuto essere in grado di tollerare la dose equivalente alla dose iniziale di nilotinib nel livello di dose a cui il paziente è stato inserito. I pazienti che hanno ricevuto in precedenza nilotinib ma mai alla dose proposta sono idonei a condizione che abbiano tollerato la dose massima prescritta senza tossicità di grado 3 o 4 che non risponda alla gestione ottimale.
8. I pazienti devono aver interrotto tutte le precedenti terapie per la LMC per 2 settimane prima dell'inizio della terapia in studio e essersi ripresi dagli effetti tossici di tale terapia. Fanno eccezione idrossiurea e TKI (inclusi ma non limitati a imatinib, nilotinib, dasatinib, ponatinib e bosutinib), che devono essere interrotti ≥48 ore prima dell'inizio della terapia. I pazienti che ricevono nilotinib prima dell'arruolamento non devono interrompere questo agente prima dell'inizio della terapia in studio
9. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) </=2
10. Gli uomini e le donne in età fertile dovrebbero praticare metodi contraccettivi efficaci. Gli uomini e le donne in età fertile sono definiti come: un maschio che non è stato sterilizzato chirurgicamente o una femmina che non è stata amenorrea per almeno 12 mesi consecutivi o che non è stata sterilizzata chirurgicamente. I pazienti devono usare il controllo delle nascite durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio se sono sessualmente attivi.
11. Funzionalità organica adeguata: creatinina sierica </=2,0 mg/dl o clearance della creatinina >/=60 mL/min, bilirubina diretta </=2,0xULN (a meno che non sia considerato dovuto al coinvolgimento della leucemia), alanina aminotransferasi (ALT) </=2,5xULN (</=5.0xULN se considerato dovuto a coinvolgimento leucemico.)
12. Funzione cardiaca adeguata: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >/= 50% come determinato da una scansione di acquisizione multigated (MUGA) o ecocardiogramma, intervallo QTc </= 480 ms;
13. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza durante lo screening.
14. Consenso informato firmato.

Criteri di esclusione:

1. Funzione cardiaca compromessa, inclusa una delle seguenti condizioni: a. Incapacità di monitorare l'intervallo QT sull'ECG b. Sindrome del QT lungo congenita o storia familiare nota di sindrome del QT lungo. c. Brachicardia a riposo clinicamente significativa (<45 battiti al minuto) d. QTc > 480 msec sull'ECG basale. Se QTc >450 msec e gli elettroliti non rientrano nei range normali, gli elettroliti devono essere corretti e quindi il paziente deve essere nuovamente sottoposto a screening per QTc e. Funzione cardiovascolare compromessa o malattie cardiovascolari clinicamente significative, inclusa una delle seguenti: Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) <6 mesi prima dello screening, insufficienza cardiaca cronica sintomatica , anamnesi o evidenza attuale di aritmia cardiaca clinicamente significativa e/o anomalia della conduzione <6 mesi prima dello screening eccetto fibrillazione atriale e tachicardia parossistica sopraventricolare
2. Storia della sindrome di Gilbert.
3. Ipertensione arteriosa incontrollata nonostante il trattamento medico
4. Terapia precedente con un inibitore di MEK
5. Anamnesi o evidenza attuale di occlusione venosa retinica (RVO) o fattori di rischio attuali per RVO (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, anamnesi di sindromi da iperviscosità o ipercoagulabilità)
6. Storia di malattia degenerativa della retina;
7. Pazienti con periodo di washout < 6 settimane dall'ultima dose di ipilimumab o altra immunoterapia
8. Sierologia positiva nota per HIV, epatite B attiva e/o infezione da epatite C attiva
9. Pazienti con disturbi neuromuscolari associati a CK elevato (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale)
10. Pazienti che stanno pianificando di intraprendere un nuovo regime di esercizio fisico intenso dopo la prima dose del trattamento in studio. Durante il trattamento con MEK162 devono essere evitate le attività muscolari, come l'esercizio fisico intenso, che possono comportare un aumento significativo dei livelli plasmatici di CK
11. I pazienti attualmente in trattamento con forti inibitori del CYP3A4 che non possono interrompere tale trattamento o passare a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco in studio sono esclusi dall'ingresso nello studio. Forti inibitori del CYP3A4 includono i seguenti farmaci: itraconazolo, ketoconazolo, miconazolo, voriconazolo; amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir; ciprofloxacina, claritromicina, diclofenac, doxiciclina, enoxacina, isoniazide, ketamina, nefazodone, nicardipina, propofol, chinidina, telitromicina.
12. I pazienti che ricevono un trattamento con farmaci che hanno il potenziale per prolungare l'intervallo QT che non possono interrompere tale trattamento o passare a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco in studio sono esclusi dall'ingresso nello studio. Un elenco di farmaci antiaritmici e altri farmaci che possono prolungare l'intervallo QT è stato aggiunto nella sezione 8.5 del protocollo (pagina 53).
13. Funzione gastrointestinale compromessa (GI) o malattia gastrointestinale attiva che può alterare in modo significativo l'assorbimento del farmaco oggetto dello studio secondo il parere del medico curante (ad esempio, malattie ulcerative attive, nausea non controllata, vomito non controllato, diarrea non controllata, sindrome da malassorbimento attivo, resezione dell'intestino tenue all'interno ultimo anno o intervento chirurgico di bypass gastrico nell'ultimo anno).
14. Un'altra malattia maligna primaria attiva, che richiede un trattamento sistemico (chemioterapia o radiazioni)
15. Storia di un significativo disturbo emorragico congenito o acquisito non correlato al cancro
16. Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si sono ripresi da un precedente intervento chirurgico.
17. Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio positivo per la gonadotropina corionica umana (hCG)
18. Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 3 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio. I metodi altamente efficaci di contraccezione sono ulteriormente definiti.
19. I pazienti idonei, disposti e in grado di ricevere un trapianto di cellule staminali allogeniche entro 6 settimane non sono idonei.
20. I maschi sessualmente attivi a meno che non usino il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento e non devono procreare in questo periodo. Il preservativo deve essere utilizzato anche dagli uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale;
21. Storia di non conformità ai regimi medici o incapacità di concedere il consenso.