En åpen fase I/II-studie av Nilotinib (Tasigna) og MEK-162 (ARRY-162) brukt i kombinasjon for pasienter med refraktær eller avansert kronisk myeloid leukemi og Philadelphia positiv akutt leukemi (protokoll CAMN107AUS41T)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter 18 år eller eldre med avansert KML (CML-AP, CML-BP og Philadelphia kromosompositiv akutt leukemi) eller refraktær kronisk fase KML er kvalifisert, som definert som følger: Fase I-delen av studien vil bli utført først i avansert fase (akselerert fase KML, blast fase CML eller Philadelphia-positiv akutt leukemi) pasienter. Når MTD er identifisert, vil en kohort på 6 pasienter med CML kronisk fase som har mislyktes tidligere behandling med minst to tyrosinkinasehemmere bli behandlet ved MTD for å avgjøre om denne dosen også er akseptabel for kronisk fasepasienter. Fase II vil bli utført i to behandlingsarmer som følger: Behandlingsarm A (Avansert fase sykdom) og behandlingsarm B (terapi for CP-CML refraktær/resistent/suboptimalt responderer på minst to tidligere TKI-er)
2. (Forts. - Inkluderingskriterier #1) CML-AP er definert av tilstedeværelsen av ett av følgende: a. 15-29 % blaster i perifert blod (PB) eller benmarg (BM), b.>20 % basofiler i PB eller BM, c.>30 % blaster pluss promyelocytter (med blaster <30%) i PB eller BM, d .<100 x109/L blodplater som ikke er relatert til terapi, eller klonal cytogenetisk evolusjon (dvs. tilstedeværelsen av andre cytogenetiske abnormiteter enn Philadelphia-kromosomet) bortsett fra hvis de bare er tilstede på diagnosetidspunktet og ikke assosiert med andre trekk ved akselerert fase. KML-BP er definert av tilstedeværelsen av >/=30 % blaster i benmargen og/eller perifert blod eller tilstedeværelsen av ekstramedullær sykdom, med myeloid eller lymfoid blastmorfologi. Philadelphia-kromosom akutte leukemier er kvalifisert og definert av >/= 20 % blaster i det perifere blodet eller benmargen på diagnosetidspunktet.
3. Pasienter med avansert fase CML eller akutt leukemi må ha sviktet minst én tidligere TKI. Pasienter med kronisk fase KML må ha sviktet, ha resistens eller suboptimal respons på minst to tyrosinkinasehemmere, eller ha intoleranse mot to tidligere tyrosinkinasehemmere. For pasienter med tidligere intoleranse bør de ha mottatt minst 2 TKI og opplevd intoleranse mot en TKI og resistens/suboptimal
4. (Forts. - Inkluderingskriterier #3) a. Unnlatelse av tyrosinkinasehemmere vil bli definert i henhold til European-Leukemia-Net (ELN) anbefalinger b. Resistens eller suboptimal respons på minst to tidligere Abl-kinasehemmere, spesielt: i. Kronisk fase med resistens mot imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib eller ponatinib definert som 1. Tap av CCyR til enhver tid eller manglende oppnåelse av CCyR etter >/=18 måneder 2. Tap av MCyR når som helst eller manglende oppnåelse av PCyR etter >/=12 måneder 3. Unnlatelse av å oppnå noen CyR (dvs. >/= 65 % Ph+) etter >/= 6 måneder 4. Hematologisk tilbakefall eller manglende oppnåelse av CHR etter >/= 3 måneder ii. Kronisk fase med suboptimal respons på imatinib, definert som 1. Unnlatelse av å oppnå PCyR etter >/= 6 måneder 2. Unnlatelse av å oppnå CCyR etter >/=12 måneder iii. Kronisk fase med suboptimal respons på nilotinib, bosutinib, dasatinib eller ponatinib, definert som 1. Unnlatelse av å oppnå PCyR etter >/= 3 måneder 2. Unnlatelse av å oppnå CCyR etter >/= 6 måneders behandling
5. Pasienter med cytogenetiske BCR-Abl-varianter og ytterligere kromosomavvik ('klonal evolusjon') vil være kvalifisert. Cytogenetikk skal utføres, men resultater er ikke nødvendig for å starte behandling hos pasienter med hematologisk progresjon
6. Pasienter som har mislyktes med nilotinib, inkludert de som er refraktære mot nilotinib i en hvilken som helst dose eller har fått tilbakefall på nilotinib i en hvilken som helst dose, vil være kvalifisert for studien. Pasienter som for tiden bruker nilotinib vil fortsette på sin foreskrevne dose av nilotinib og MEK-162 vil bli lagt til basert på gjeldende kohortnivå i fase I eller ved etablert MTD i fase II. I tilfellet er nilotinib-dosen større enn gjeldende kohort (i fase 1) eller MTD (i fase 2) vil pasientene dosereduseres til dosen som foreskrevet av protokollen og deretter doseeskaleres som tillatt i protokollen etter PIs skjønn.
7. For fase I-delen av studien skulle pasienter som hadde fått behandling med nilotinib tidligere ha vært i stand til å tolerere dosen som tilsvarer startdosen av nilotinib i det dosenivået som pasienten legges inn på. Pasienter som tidligere har fått nilotinib, men aldri i dosen som foreslås, er kvalifisert forutsatt at de tolererte den maksimale dosen de ble foreskrevet uten grad 3 eller 4 toksisitet som ikke responderte på optimal behandling.
8. Pasienter må ha vært borte fra all tidligere behandling for KML i 2 uker før start av studieterapi og kommet seg etter de toksiske effektene av den behandlingen. Unntak fra disse er hydroksyurea og TKI (inkludert men ikke begrenset til imatinib, nilotinib, dasatinib, ponatinib og bosutinib), som bør seponeres ≥48 timer før behandlingsstart. Pasienter som får nilotinib før registreringen trenger ikke å seponere dette middelet før studiebehandlingen starter
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus </=2
10. Menn og kvinner i fertil alder bør praktisere effektive prevensjonsmetoder. Fertile menn og kvinner defineres som: en mann som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller en kvinne som ikke har vært amenoréisk i minst 12 påfølgende måneder eller som ikke har blitt kirurgisk sterilisert. Pasienter må bruke prevensjon under studien og i 3 måneder etter siste dose med studiemedisin hvis de er seksuelt aktive.
11. Tilstrekkelig organfunksjon: Serumkreatinin </=2,0 mg/dl eller kreatininclearance >/=60 ml/min, direkte bilirubin </=2,0xULN (med mindre det vurderes på grunn av leukemiinvolvering), alaninaminotransferase (ALT) </=2,5xULN (</=5,0xULN hvis det vurderes på grunn av leukemiengasjement.)
12. Tilstrekkelig hjertefunksjon: venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >/= 50 % som bestemt ved en multigated acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram, QTc-intervall </= 480 ms;
13. Kvinner i fertil alder må ha en graviditetstest ved screening.
14. Signert informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Nedsatt hjertefunksjon inkludert ett av følgende: a. Manglende evne til å overvåke QT-intervallet på EKG b. Medfødt langt QT-syndrom eller en kjent familiehistorie med langt QT-syndrom. c. Klinisk signifikant hvilebrakykardi (<45 slag per minutt) d. QTc > 480 msek på baseline EKG. Hvis QTc >450 msek og elektrolyttene ikke er innenfor normalområdet, bør elektrolyttene korrigeres og pasienten screenes på nytt for QTc e. Nedsatt kardiovaskulær funksjon eller klinisk signifikante kardiovaskulære sykdommer, inkludert noen av følgende: Anamnese med akutte koronarsyndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting) <6 måneder før screening, Symptomatisk kronisk hjertesvikt , historie eller nåværende bevis på klinisk signifikant hjertearytmi og/eller ledningsavvik <6 måneder før screening bortsett fra atrieflimmer og paroksysmal supraventrikulær takykardi
2. Historie om Gilberts syndrom.
3. Ukontrollert arteriell hypertensjon til tross for medisinsk behandling
4. Tidligere behandling med en MEK-hemmer
5. Anamnese eller nåværende bevis på retinal veneokklusjon (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)
6. Historie med retinal degenerativ sykdom;
7. Pasienter med utvaskingsperiode < 6 uker fra siste dose av ipilimumab eller annen immunterapi
8. Kjent positiv serologi for HIV, aktiv hepatitt B og/eller aktiv hepatitt C-infeksjon
9. Pasienter som har nevromuskulære lidelser som er assosiert med forhøyet CK (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi)
10. Pasienter som planlegger å ta fatt på et nytt anstrengende treningsregime etter første dose studiebehandling. Muskelaktiviteter, som anstrengende trening, som kan føre til betydelige økninger i plasma CK-nivåer, bør unngås under behandling med MEK162
11. Pasienter som for tiden mottar behandling med sterke CYP3A4-hemmere og som ikke kan avbryte slik behandling eller bytte til en annen medisin før oppstart av studiemedikament er ekskludert fra studiestart. Sterke CYP3A4-hemmere inkluderer følgende medisiner: itrakonazol, ketokonazol, mikonazol, vorikonazol; amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir; ciprofloksacin, klaritromycin, diklofenak, doksycyklin, enoksacin, isoniazid, ketamin, nefazodon, nikardipin, propofol, kinidin, telitromycin.
12. Pasienter som får behandling med medisiner som har potensial til å forlenge QT-intervallet og som ikke kan avbryte slik behandling eller bytte til en annen medisin før oppstart av studiemedikamentet, er ekskludert fra studieoppføringen. En liste over antiarytmiske legemidler og andre legemidler som kan forlenge QT-intervallet er lagt til i protokollseksjon 8.5 (side 53).
13. Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller aktiv GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemedikamentet betydelig etter den behandlende legens oppfatning (f.eks. aktive ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, ukontrollert oppkast, ukontrollert diaré, aktivt malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon i siste 1 år eller gastrisk bypass-operasjon innen siste 1 år).
14. En annen aktiv primær ondartet sykdom, som krever systemisk behandling (kjemoterapi eller stråling)
15. Historie med betydelig medfødt eller ervervet blødningsforstyrrelse som ikke er relatert til kreft
16. Større operasjon innen 4 uker før dag 1 av studien eller som ikke har kommet seg etter tidligere operasjon.
17. Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet av en positiv laboratorietest for humant koriongonadotropin (hCG).
18. Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder gjennom hele studien og i 3 måneder etter seponering av studiemedikamentet. Svært effektive prevensjonsmetoder er nærmere definert.
19. Pasienter som er kvalifiserte, villige og i stand til å motta en allogen stamcelletransplantasjon innen 6 uker er ikke kvalifisert.
20. Seksuelt aktive menn med mindre de bruker kondom under samleie mens de tar stoffet og i 3 måneder etter avsluttet behandling og bør ikke ha barn i denne perioden. Kondom må også brukes av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske;
21. Historie om manglende overholdelse av medisinske regimer eller manglende evne til å gi samtykke.