Um estudo aberto de fase I/II de nilotinibe (Tasigna) e MEK-162 (ARRY-162) usados ​​em combinação para pacientes com leucemia mielóide crônica refratária ou avançada e leucemia aguda positiva da Filadélfia (protocolo CAMN107AUS41T)

Critério de inclusão:

1. Pacientes com 18 anos de idade ou mais com LMC avançada (CML-AP, CML-BP e leucemia aguda com cromossomo Filadélfia positivo) ou LMC em fase crônica refratária são elegíveis, conforme definido a seguir: A parte da fase I do estudo será conduzida primeiro em pacientes em fase avançada (LMC em fase acelerada, LMC em fase blástica ou leucemia aguda positiva para Filadélfia). Uma vez identificada a MTD, uma coorte de 6 pacientes com LMC em fase crônica que falharam na terapia anterior com pelo menos dois inibidores de tirosina quinase será tratada na MTD para determinar se esta dose também é aceitável para pacientes em fase crônica. A fase II será conduzida em dois braços de tratamento como segue: Braço de tratamento A (doença em fase avançada) e Braço de tratamento B (Terapia para CP-CML refratário/resistente/com resposta subótima a pelo menos dois TKIs anteriores)
2. (Cont. - Critério de inclusão nº 1) A CML-AP é definida pela presença de um dos seguintes: a. 15-29% de blastos no sangue periférico (PB) ou medula óssea (BM), b.>20% de basófilos em PB ou BM, c.>30% de blastos mais promielócitos (com blastos <30%) em PB ou BM, d .<100 x109/L plaquetas não relacionadas à terapia, ou Evolução citogenética clonal (ou seja, a presença de anormalidades citogenéticas além do cromossomo Filadélfia), exceto se presente apenas no momento do diagnóstico e não associado a outras características da fase acelerada. A CML-BP é definida pela presença de >/=30% de blastos na medula óssea e/ou sangue periférico ou pela presença de doença extramedular, com morfologia mielóide ou linfoblástica. As leucemias agudas do cromossomo Filadélfia são elegíveis e definidas por >/= 20% de blastos no sangue periférico ou na medula óssea no momento do diagnóstico.
3. Pacientes com LMC em fase avançada ou leucemia aguda devem ter falhado em pelo menos um TKI anterior. Pacientes com LMC em fase crônica devem ter falhado, ter resistência ou resposta abaixo do ideal a pelo menos dois inibidores de tirosina quinase ou ter intolerância a dois inibidores de tirosina quinase anteriores. Para pacientes com intolerância prévia, eles deveriam ter recebido pelo menos 2 TKI e experimentado intolerância a um TKI e resistência/subótima
4. (Cont. - Critério de Inclusão #3) a. A falha aos inibidores de tirosina quinase será definida de acordo com as recomendações da European-Leukemia-Net (ELN) b. Resistência ou resposta abaixo do ideal a pelo menos dois inibidores de Abl-quinase anteriores, especificamente: i. Fase crônica com resistência a imatinibe, dasatinibe, nilotinibe, bosutinibe ou ponatinibe definido como 1. Perda de CCyR a qualquer momento ou falha em atingir CCyR após >/=18 meses 2. Perda de MCyR a qualquer momento ou falha em atingir PCyR após >/=12 meses 3. Falha em atingir qualquer CyR (isto é, >/= 65 % Ph+) após >/= 6 meses 4. Recaída hematológica ou falha em atingir CHR após >/= 3 meses ii. Fase crônica com resposta subótima ao imatinibe, definida como 1. Falha em atingir PCyR após >/= 6 meses 2. Falha em atingir CCyR após >/= 12 meses iii. Fase crônica com resposta subótima a nilotinibe, bosutinibe, dasatinibe ou ponatinibe, definida como 1. Falha em atingir PCyR após >/= 3 meses 2. Falha em atingir CCyR após >/= 6 meses de terapia
5. Pacientes com variantes citogenéticas de BCR-Abl e anormalidades cromossômicas adicionais ('evolução clonal') serão elegíveis. A citogenética deve ser realizada, mas os resultados não são necessários para iniciar a terapia em pacientes com progressão hematológica
6. Os pacientes que falharam com o nilotinibe, incluindo aqueles que são refratários ao nilotinibe em qualquer dose ou tiveram recaídas no nilotinibe em qualquer dose serão elegíveis para o estudo. Os pacientes atualmente em nilotinibe continuarão com a dose prescrita de nilotinibe e o MEK-162 será adicionado com base no nível de coorte atual na fase I ou no MTD estabelecido na fase II. No caso de a dose de nilotinibe ser maior do que a coorte atual (na fase 1) ou o MTD (na fase 2), os pacientes terão a dose reduzida para a dosagem prescrita pelo protocolo e, em seguida, a dose será aumentada conforme permitido no protocolo a critério do PI.
7. Para a parte da fase I do estudo, os pacientes que receberam terapia anterior com nilotinibe devem ser capazes de tolerar a dose equivalente à dose inicial de nilotinibe no nível de dose em que o paciente está sendo inserido. Os pacientes que receberam nilotinibe anteriormente, mas nunca na dose proposta, são elegíveis, desde que tenham tolerado a dose máxima prescrita sem toxicidade de grau 3 ou 4, não respondendo ao tratamento ideal.
8. Os pacientes devem ter suspendido todas as terapias anteriores para CML por 2 semanas antes do início da terapia do estudo e recuperado dos efeitos tóxicos dessa terapia. As exceções são hidroxiureia e TKIs (incluindo, entre outros, imatinibe, nilotinibe, dasatinibe, ponatinibe e bosutinibe), que devem ser descontinuados ≥48 horas antes do início da terapia. Os pacientes que estão recebendo nilotinibe antes da inscrição não precisam descontinuar este agente antes do início da terapia do estudo
9. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) </=2
10. Homens e mulheres com potencial para engravidar devem praticar métodos contraceptivos eficazes. Homens e mulheres com potencial para engravidar são definidos como: um homem que não foi esterilizado cirurgicamente ou uma mulher que não foi amenorréica por pelo menos 12 meses consecutivos ou que não foi esterilizada cirurgicamente. Os pacientes devem usar controle de natalidade durante o estudo e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo se forem sexualmente ativos.
11. Função adequada do órgão: creatinina sérica </=2,0 mg/dl ou depuração de creatinina >/=60 mL/min, bilirrubina direta </=2,0xULN (a menos que seja considerado devido ao envolvimento de leucemia), Alanina aminotransferase (ALT) </=2,5xULN (</=5.0xULN se considerado devido ao envolvimento leucêmico.)
12. Função cardíaca adequada: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >/= 50% conforme determinado por aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiograma, intervalo QTc </= 480 ms;
13. As mulheres com potencial para engravidar devem fazer um teste de gravidez na triagem.
14. Consentimento informado assinado.

Critério de exclusão:

1. Função cardíaca prejudicada, incluindo qualquer um dos seguintes: a. Incapacidade de monitorar o intervalo QT no ECG b. Síndrome do QT longo congênito ou história familiar conhecida de síndrome do QT longo. c. Braquicardia em repouso clinicamente significativa (<45 batimentos por minuto) d. QTc > 480 ms no ECG basal. Se QTc >450 mseg e os eletrólitos não estiverem dentro dos limites normais, os eletrólitos devem ser corrigidos e, em seguida, o paciente deve ser reavaliado para QTc e. Função cardiovascular prejudicada ou doenças cardiovasculares clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes: História de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou colocação de stent) <6 meses antes da triagem, Insuficiência cardíaca crônica sintomática , história ou evidência atual de arritmia cardíaca clinicamente significativa e/ou anormalidade de condução <6 meses antes da triagem, exceto fibrilação atrial e taquicardia supraventricular paroxística
2. História da síndrome de Gilbert.
3. Hipertensão arterial não controlada apesar do tratamento médico
4. Terapia prévia com um inibidor de MEK-
5. Histórico ou evidência atual de oclusão da veia retiniana (RVO) ou fatores de risco atuais para RVO (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade)
6. História de doença degenerativa da retina;
7. Pacientes com período de washout < 6 semanas desde a última dose de ipilimumabe ou outra imunoterapia
8. Sorologia positiva conhecida para infecção por HIV, hepatite B ativa e/ou hepatite C ativa
9. Pacientes com distúrbios neuromusculares associados a CK elevada (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal)
10. Pacientes que planejam embarcar em um novo regime de exercícios extenuantes após a primeira dose do tratamento do estudo. Atividades musculares, como exercícios extenuantes, que podem resultar em aumentos significativos nos níveis plasmáticos de CK, devem ser evitadas durante o tratamento com MEK162
11. Os pacientes atualmente recebendo tratamento com fortes inibidores de CYP3A4 que não podem interromper tal tratamento ou mudar para um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo são excluídos da entrada no estudo. Inibidores potentes do CYP3A4 incluem os seguintes medicamentos: itraconazol, cetoconazol, miconazol, voriconazol; amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir; ciprofloxacina, claritromicina, diclofenaco, doxiciclina, enoxacina, isoniazida, cetamina, nefazodona, nicardipina, propofol, quinidina, telitromicina.
12. Os pacientes que recebem tratamento com quaisquer medicamentos que tenham o potencial de prolongar o intervalo QT que não podem interromper esse tratamento ou mudar para um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo são excluídos da entrada no estudo. Uma lista de drogas antiarrítmicas e outras drogas que podem prolongar o intervalo QT é adicionada na seção 8.5 do protocolo (página 53).
13. Função gastrointestinal (GI) prejudicada ou doença GI ativa que pode alterar significativamente a absorção do medicamento do estudo na opinião do médico assistente (por exemplo, doenças ulcerativas ativas, náuseas descontroladas, vômitos descontrolados, diarreia descontrolada, síndrome de má absorção ativa, ressecção do intestino delgado dentro último 1 ano ou cirurgia de bypass gástrico no último 1 ano).
14. Outra doença maligna primária ativa, que requer tratamento sistêmico (quimioterapia ou radioterapia)
15. História de distúrbio hemorrágico congênito ou adquirido significativo não relacionado ao câncer
16. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes do Dia 1 do estudo ou que não se recuperaram de uma cirurgia anterior.
17. Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial positivo de gonadotrofina coriônica humana (hCG)
18. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e por 3 meses após a descontinuação do medicamento do estudo. Métodos altamente eficazes de contracepção são ainda definidos.
19. Os pacientes elegíveis, dispostos e capazes de receber um transplante alogênico de células-tronco dentro de 6 semanas não são elegíveis.
20. Homens sexualmente ativos, a menos que usem preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento e por 3 meses após a interrupção do tratamento e não devem ter filhos nesse período. O preservativo também deve ser usado por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação da droga via fluido seminal;
21. História de não cumprimento de regimes médicos ou incapacidade de conceder consentimento.