Otwarte badanie fazy I/II nilotynibu (Tasigna) i MEK-162 (ARRY-162) stosowanych w skojarzeniu u pacjentów z oporną na leczenie lub zaawansowaną przewlekłą białaczką szpikową i ostrą białaczką z dodatnim wynikiem Philadelphia (protokół CAMN107AUS41T)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci w wieku 18 lat lub starsi z zaawansowaną CML (CML-AP, CML-BP i ostrą białaczką z chromosomem Philadelphia) lub oporną na leczenie CML w fazie przewlekłej kwalifikują się zgodnie z poniższymi definicjami: Faza I części badania zostanie przeprowadzona jako pierwsza u pacjentów w fazie zaawansowanej (CML w fazie akceleracji, CML w fazie przełomu blastycznego lub ostra białaczka z dodatnim wynikiem Filadelfii). Po zidentyfikowaniu MTD kohorta 6 pacjentów z fazą przewlekłą CML, u których wcześniejsza terapia co najmniej dwoma inhibitorami kinazy tyrozynowej zakończyła się niepowodzeniem, zostanie poddana leczeniu w MTD w celu ustalenia, czy ta dawka jest również dopuszczalna dla pacjentów z fazą przewlekłą. Faza II będzie prowadzona w dwóch ramionach leczenia w następujący sposób: Ramię leczenia A (faza zaawansowana choroby) i Ramię leczenia B (Terapia CP-CML oporna/oporna/reakcja suboptymalna na co najmniej dwa wcześniejsze TKI)
2. (Kont. — Kryteria włączenia nr 1) CML-AP jest definiowana przez obecność jednego z poniższych: 15-29% blastów we krwi obwodowej (PB) lub szpiku kostnym (BM), b.>20% bazofilów w PB lub BM, c.>30% blastów plus promielocyty (z blastami <30%) w PB lub BM, d Płytki <100 x109/l niezwiązane z terapią lub ewolucją cytogenetyki klonalnej (tj. obecność nieprawidłowości cytogenetycznych innych niż chromosom Philadelphia), chyba że występują tylko w momencie rozpoznania i nie są związane z innymi cechami fazy akceleracji. CML-BP definiuje się jako obecność >/=30% blastów w szpiku kostnym i/lub krwi obwodowej lub obecność choroby pozaszpikowej o morfologii mieloidalnej lub limfoidalnej. Ostra białaczka z chromosomem Philadelphia jest kwalifikowana i definiowana przez >/=20% blastów we krwi obwodowej lub szpiku kostnym w momencie rozpoznania.
3. Pacjenci z CML w fazie zaawansowanej lub ostrą białaczką muszą być po niepowodzeniu co najmniej jednego wcześniejszego TKI. Pacjenci z przewlekłą fazą CML muszą mieć niepowodzenie, mieć oporność lub suboptymalną odpowiedź na co najmniej dwa inhibitory kinazy tyrozynowej lub nietolerancję dwóch wcześniejszych inhibitorów kinazy tyrozynowej. W przypadku pacjentów z wcześniejszą nietolerancją powinni oni otrzymać co najmniej 2 TKI i doświadczyć nietolerancji jednego TKI oraz oporności/suboptymalnej
4. (Cd – Kryteria włączenia nr 3) a. Niepowodzenie leczenia inhibitorami kinazy tyrozynowej zostanie określone zgodnie z zaleceniami European-Leukemia-Net (ELN) b. Oporność lub suboptymalna odpowiedź na co najmniej dwa wcześniejsze inhibitory kinazy Abl, w szczególności: i. Faza przewlekła z opornością na imatynib, dazatynib, nilotynib, bosutynib lub ponatynib zdefiniowany jako 1. Utrata CCyR w dowolnym momencie lub nieosiągnięcie CCyR po >/=18 miesiącach 2. Utrata MCyR w dowolnym momencie lub nieosiągnięcie PCyR po >/=12 miesiącach 3. Nieosiągnięcie żadnego CyR (tj. >/= 65 % Ph+) po >/= 6 miesiącach 4. Nawrót hematologiczny lub nieosiągnięcie CHR po >/= 3 miesiącach ii. Faza przewlekła z suboptymalną odpowiedzią na imatynib, zdefiniowana jako 1. Nieosiągnięcie PCyR po >/= 6 miesiącach 2. Nieosiągnięcie CCyR po >/=12 miesiącach iii. Faza przewlekła z suboptymalną odpowiedzią na nilotynib, bosutynib, dazatynib lub ponatynib, zdefiniowana jako 1. Brak uzyskania PCyR po >/= 3 miesiącach 2. Brak uzyskania CCyR po >/= 6 miesiącach terapii
5. Kwalifikują się pacjenci z cytogenetycznymi wariantami BCR-Abl i dodatkowymi nieprawidłowościami chromosomalnymi („ewolucja klonalna”). Należy wykonać cytogenetykę, ale wyniki nie są wymagane do rozpoczęcia terapii u pacjentów z progresją hematologiczną
6. Pacjenci, u których nie powiodło się nilotynib, w tym ci, którzy są oporni na nilotynib w dowolnej dawce lub u których doszło do nawrotu po nilotynibie w dowolnej dawce, będą kwalifikować się do badania. Pacjenci obecnie przyjmujący nilotynib będą nadal przyjmować przepisaną dawkę nilotynibu, a MEK-162 zostanie dodany na podstawie aktualnego poziomu kohorty w fazie I lub ustalonej MTD w fazie II. W przypadku, gdy dawka nilotynibu jest większa niż obecna kohorta (w fazie 1) lub MTD (w fazie 2), pacjentom zostanie zmniejszona dawka do dawki zalecanej w protokole, a następnie dawka zostanie zwiększona zgodnie z protokołem według uznania PI.
7. W przypadku części I fazy badania pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie nilotynibem, powinni być w stanie tolerować dawkę równoważną dawce początkowej nilotynibu na poziomie dawki, w której pacjent jest wprowadzany. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali nilotynib, ale nigdy w proponowanej dawce, kwalifikują się, pod warunkiem, że tolerowali maksymalną przepisaną im dawkę bez toksyczności stopnia 3 lub 4, która nie odpowiadałaby na optymalne postępowanie.
8. Pacjenci musieli przerwać wszelkie wcześniejsze leczenie CML przez 2 tygodnie przed rozpoczęciem badanej terapii i wyleczyć się z toksycznych skutków tej terapii. Wyjątkiem są hydroksymocznik i TKI (w tym między innymi imatynib, nilotynib, dazatynib, ponatynib i bosutynib), które należy odstawić ≥48 godzin przed rozpoczęciem leczenia. Pacjenci, którzy otrzymują nilotynib przed włączeniem do badania, nie muszą odstawiać tego leku przed rozpoczęciem badanej terapii
9. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) </=2
10. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji. Mężczyzn i kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako: mężczyznę, który nie został wysterylizowany chirurgicznie lub kobietę, która nie miała miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy lub nie została wysterylizowana chirurgicznie. Pacjenci muszą stosować antykoncepcję podczas badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, jeśli są aktywni seksualnie.
11. Odpowiednia czynność narządów: kreatynina w surowicy </=2,0 mg/dl lub klirens kreatyniny >/=60 ml/min, bilirubina bezpośrednia </=2,0 x GGN (chyba że bierze się pod uwagę występowanie białaczki), aminotransferaza alaninowa (ALT) </=2,5 x GGN (</=5,0xULN jeśli uważa się, że jest to związane z białaczką).
12. Właściwa czynność serca: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >/= 50% określona w wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub echokardiogramie, odstęp QTc </= 480 ms;
13. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wykonać test ciążowy podczas badania przesiewowego.
14. Podpisana świadoma zgoda.

Kryteria wyłączenia:

1. Upośledzona czynność serca, w tym jedno z poniższych: a. Niemożność monitorowania odstępu QT w EKG b. Wrodzony zespół długiego QT lub znana rodzinna historia zespołu długiego QT. c. Klinicznie istotna brachykardia spoczynkowa (<45 uderzeń na minutę) d. QTc > 480 ms w wyjściowym EKG. Jeśli odstęp QTc >450 ms, a elektrolity nie mieszczą się w prawidłowym zakresie, należy skorygować elektrolity, a następnie ponownie zbadać pacjenta pod kątem QTce. Zaburzenia czynności układu krążenia lub klinicznie istotne choroby układu krążenia, w tym którekolwiek z poniższych: ostry zespół wieńcowy w wywiadzie (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) <6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, objawowa przewlekła niewydolność serca , historia lub aktualne dowody klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca i/lub przewodzenia <6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem migotania przedsionków i napadowego częstoskurczu nadkomorowego
2. Historia zespołu Gilberta.
3. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze pomimo leczenia farmakologicznego
4. Wcześniejsza terapia inhibitorem MEK
5. Historia lub aktualne dowody niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub aktualne czynniki ryzyka RVO (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, zespół nadlepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie)
6. Historia choroby zwyrodnieniowej siatkówki;
7. Pacjenci z okresem wypłukiwania < 6 tygodni od ostatniej dawki ipilimumabu lub innej immunoterapii
8. Znany pozytywny wynik badań serologicznych w kierunku HIV, aktywnego zapalenia wątroby typu B i/lub aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C
9. Pacjenci z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi związanymi ze zwiększoną aktywnością CK (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni)
10. Pacjenci, którzy planują rozpoczęcie nowego schematu intensywnych ćwiczeń po pierwszej dawce badanego leku. Podczas leczenia MEK162 należy unikać aktywności mięśni, takich jak forsowne ćwiczenia fizyczne, które mogą powodować znaczny wzrost aktywności CK w osoczu
11. Pacjenci obecnie otrzymujący leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4, którzy nie mogą przerwać takiego leczenia lub zmienić leku na inny przed rozpoczęciem badania, są wykluczeni z udziału w badaniu. Do silnych inhibitorów CYP3A4 należą następujące leki: itrakonazol, ketokonazol, mikonazol, worykonazol; amprenawir, atazanawir, fosamprenawir, indynawir, nelfinawir, rytonawir; cyprofloksacyna, klarytromycyna, diklofenak, doksycyklina, enoksacyna, izoniazyd, ketamina, nefazodon, nikardypina, propofol, chinidyna, telitromycyna.
12. Z udziału w badaniu wykluczeni są pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki, które mogą wydłużać odstęp QT, którzy nie mogą przerwać takiego leczenia lub przejść na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem. Listę leków przeciwarytmicznych i innych leków, które mogą wydłużać odstęp QT, dodano w punkcie 8.5 protokołu (strona 53).
13. Upośledzona funkcja przewodu pokarmowego lub czynna choroba przewodu pokarmowego, która w opinii lekarza prowadzącego może znacząco wpływać na wchłanianie badanego leku (np. czynna choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, niekontrolowane wymioty, niekontrolowana biegunka, aktywny zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego w ciągu w ciągu ostatniego roku lub operacja bajpasu żołądka w ciągu ostatniego roku).
14. Inna aktywna pierwotna choroba nowotworowa wymagająca leczenia systemowego (chemioterapii lub radioterapii)
15. Historia znaczącej wrodzonej lub nabytej skazy krwotocznej niezwiązanej z rakiem
16. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed pierwszym dniem badania lub osoby, które nie wróciły do ​​zdrowia po poprzedniej operacji.
17. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony pozytywnym wynikiem testu laboratoryjnego na ludzką gonadotropinę kosmówkową (hCG)
18. Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, chyba że stosowały wysoce skuteczne metody antykoncepcji w trakcie badania i przez 3 miesiące po odstawieniu badanego leku. Dalej zdefiniowano wysoce skuteczne metody antykoncepcji.
19. Pacjenci kwalifikujący się, chętni i zdolni do otrzymania allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych w ciągu 6 tygodni nie kwalifikują się.
20. Mężczyźni aktywni seksualnie, chyba że używają prezerwatywy podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia i nie powinni w tym okresie spłodzić dziecka. Prezerwatywa jest wymagana również przez mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny;
21. Historia nieprzestrzegania reżimów lekarskich lub niemożności wyrażenia zgody.