Открытое исследование фазы I/II нилотиниба (Tasigna) и MEK-162 (ARRY-162), используемых в комбинации для пациентов с рефрактерным или прогрессирующим хроническим миелоидным лейкозом и острым филадельфийским положительным лейкозом (протокол CAMN107AUS41T)

Критерии включения:

1. Пациенты в возрасте 18 лет и старше с прогрессирующим ХМЛ (ХМЛ-АП, ХМЛ-ВР и острый лейкоз с положительным результатом на филадельфийскую хромосому) или рефрактерной хронической фазой ХМЛ имеют право на участие в соответствии со следующим определением: фаза I исследования будет проводиться первой. в продвинутой фазе (ускоренная фаза ХМЛ, бластная фаза ХМЛ или филадельфийско-положительный острый лейкоз) у пациентов. После выявления MTD когорту из 6 пациентов с хронической фазой CML, у которых предыдущая терапия по меньшей мере двумя ингибиторами тирозинкиназ оказалась неэффективной, будут лечить в MTD, чтобы определить, является ли эта доза приемлемой для пациентов с хронической фазой. Фаза II будет проводиться в двух группах лечения следующим образом: группа лечения A (заболевание на поздней стадии) и группа лечения B (терапия рефрактерного/резистентного/субоптимального ответа на ХП-ХМЛ как минимум на два предшествующих ИТК).
2. (Продолжение – Критерии включения №1) CML-AP определяется наличием одного из следующих признаков: a. 15-29% бластов в периферической крови (ПБ) или костном мозге (КМ), б.>20% базофилов в ПБ или КМ, в.>30% бластов плюс промиелоциты (с бластами <30%) в ПБ или КМ, г .<100 x109/л тромбоцитов, не связанных с терапией, или эволюция клональной цитогенетики (т. е. наличие цитогенетических аномалий, отличных от филадельфийской хромосомы), за исключением случаев, когда они присутствуют только во время постановки диагноза и не связаны с другими признаками фазы акселерации. ХМЛ-ВР определяется наличием>/=30% бластов в костном мозге и/или периферической крови или наличием экстрамедуллярного заболевания с миелоидной или лимфоидной морфологией бластов. Острые лейкозы с филадельфийской хромосомой являются подходящими и определяются >/=20% бластов в периферической крови или костном мозге на момент постановки диагноза.
3. Пациенты с поздней фазой ХМЛ или острым лейкозом должны иметь неэффективность по крайней мере одной предшествующей ИТК. Пациенты с ХМЛ в хронической фазе должны иметь неэффективность, резистентность или субоптимальный ответ по крайней мере на два ингибитора тирозинкиназы или непереносимость двух предыдущих ингибиторов тирозинкиназы. Для пациентов с предшествующей непереносимостью они должны были получить как минимум 2 ИТК и иметь непереносимость одного ИТК и резистентность/субоптимальную
4. (Продолжение – Критерии включения №3) а. Отказ от ингибиторов тирозинкиназы будет определяться в соответствии с рекомендациями European-Leukemia-Net (ELN) b. Устойчивость или субоптимальный ответ по крайней мере на два предшествующих ингибитора Abl-киназы, в частности: i. Хроническая фаза с устойчивостью к иматинибу, дазатинибу, нилотинибу, бозутиниб или понатиниб, определяемый как 1. Потеря CCyR в любое время или недостижение CCyR через >/= 18 месяцев 2. Потеря MCyR в любое время или невозможность достижения PCyR через >/= 12 месяцев 3. Недостижение какого-либо CyR (т.е. >/= 65 % Ph+) через >/= 6 мес. 4. Гематологический рецидив или неспособность достичь CHR через >/= 3 мес. ii. Хроническая фаза с субоптимальным ответом на иматиниб, определяемая как 1. Недостижение PCyR через >/= 6 мес. 2. Недостижение CCyR через >/= 12 мес. iii. Хроническая фаза с субоптимальным ответом на нилотиниб, бозутиниб, дазатиниб или понатиниб, определяемая как 1. Недостижение ПЦиР через >/= 3 мес 2. Недостижение ПЦиР через >/= 6 мес терапии
5. Пациенты с цитогенетическими вариантами BCR-Abl и дополнительными хромосомными аномалиями («клональная эволюция») будут иметь право на участие. Цитогенетика должна быть выполнена, но результаты не требуются для начала терапии у пациентов с гематологическим прогрессированием
6. Пациенты с неэффективным приемом нилотиниба, в том числе с рефрактерностью к нилотинибу в любой дозе или с рецидивом нилотиниба в любой дозе, будут иметь право на участие в исследовании. Пациенты, которые в настоящее время принимают нилотиниб, продолжат прием назначенной им дозы нилотиниба, а MEK-162 будет добавлен на основе текущего уровня когорты в фазе I или при установленном MTD в фазе II. В случае, если доза нилотиниба превышает текущую когорту (в фазе 1) или MTD (в фазе 2), доза пациентов будет снижена до дозы, предписанной протоколом, а затем доза будет увеличена в соответствии с протоколом по усмотрению ИП.
7. Для фазы I исследования пациенты, ранее получавшие терапию нилотинибом, должны были быть в состоянии переносить дозу, эквивалентную начальной дозе нилотиниба, в том уровне дозы, на котором пациент вводится. Пациенты, которые ранее получали нилотиниб, но никогда не принимали предложенную дозу, имеют право на участие, при условии, что они переносили максимальную дозу, которую им назначили, без токсичности 3 или 4 степени, не отвечающей на оптимальное лечение.
8. Пациенты должны были отказаться от всей предшествующей терапии ХМЛ за 2 недели до начала исследуемой терапии и оправиться от токсических эффектов этой терапии. Исключениями являются гидроксимочевина и ИТК (включая, помимо прочего, иматиниб, нилотиниб, дазатиниб, понатиниб и бозутиниб), прием которых следует прекратить за ≥48 часов до начала терапии. Пациенты, получавшие нилотиниб до включения в исследование, не должны прекращать прием этого препарата до начала исследуемой терапии.
9. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) </=2
10. Мужчины и женщины детородного возраста должны применять эффективные методы контрацепции. Мужчины и женщины с детородным потенциалом определяются как: мужчины, которые не подвергались хирургической стерилизации, или женщины, у которых не было аменореи в течение как минимум 12 месяцев подряд или которые не подвергались хирургической стерилизации. Пациенты должны использовать противозачаточные средства во время исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата, если они ведут активную половую жизнь.
11. Адекватная функция органов: креатинин сыворотки </=2,0 мг/дл или клиренс креатинина >/=60 мл/мин, прямой билирубин </=2,0xВГН (если не связано с вовлечением в лейкемию), аланинаминотрансфераза (АЛТ) </=2,5xВГН (</=5,0xВГН если считается, что это связано с лейкемией.)
12. Адекватная сердечная функция: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ)>/= 50%, как определено с помощью сканирования с множественным входом (MUGA) или эхокардиограммы, интервал QTc </= 480 мс;
13. Женщины детородного возраста должны пройти тест на беременность при скрининге.
14. Подписанное информированное согласие.

Критерий исключения:

1. Нарушение сердечной функции, включая любое из следующего: а. Невозможность контролировать интервал QT на ЭКГ b. Врожденный синдром удлиненного интервала QT или известный семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT. в. Клинически значимая брахикардия в покое (<45 ударов в минуту) d. QTc > 480 мс на исходной ЭКГ. Если QTc > 450 мсек, а электролиты не в пределах нормы, электролиты следует скорректировать, а затем повторно обследовать пациента на QTc e. Нарушение сердечно-сосудистой функции или клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, включая любое из следующего: История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) <6 месяцев до скрининга, Симптоматическая хроническая сердечная недостаточность анамнез или текущие данные о клинически значимой сердечной аритмии и/или нарушении проводимости <6 месяцев до скрининга, за исключением мерцательной аритмии и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии
2. История синдрома Жильбера.
3. Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на медикаментозное лечение
4. Предшествующая терапия ингибитором МЕК
5. История или текущие данные об окклюзии вен сетчатки (ОВС) или текущие факторы риска для ВСС (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, наличие в анамнезе синдромов повышенной вязкости или гиперкоагуляции)
6. История дегенеративных заболеваний сетчатки;
7. Пациенты с периодом вымывания < 6 недель после последней дозы ипилимумаба или другой иммунотерапии.
8. Известный положительный серологический анализ на ВИЧ, активный гепатит В и/или активный гепатит С.
9. Пациенты с нервно-мышечными расстройствами, связанными с повышенным уровнем КФК (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия)
10. Пациенты, которые планируют приступить к новому режиму интенсивных физических упражнений после первой дозы исследуемого препарата. Во время лечения MEK162 следует избегать мышечной активности, такой как напряженные упражнения, которые могут привести к значительному повышению уровня КК в плазме.
11. Пациенты, в настоящее время получающие лечение сильными ингибиторами CYP3A4, которые не могут прекратить такое лечение или перейти на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата, исключаются из участия в исследовании. К сильным ингибиторам CYP3A4 относятся следующие препараты: итраконазол, кетоконазол, миконазол, вориконазол; ампренавир, атазанавир, фосампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир; ципрофлоксацин, кларитромицин, диклофенак, доксициклин, эноксацин, изониазид, кетамин, нефазодон, никардипин, пропофол, хинидин, телитромицин.
12. Пациенты, получающие лечение любыми препаратами, способными удлинять интервал QT, которые не могут прекратить такое лечение или перейти на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата, исключаются из участия в исследовании. Список антиаритмических препаратов и других препаратов, которые могут удлинять интервал QT, добавлен в раздел 8.5 протокола (стр. 53).
13. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или активное заболевание ЖКТ, которое, по мнению лечащего врача, может значительно изменить всасывание исследуемого препарата (например, активные язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, неконтролируемая рвота, неконтролируемая диарея, синдром активной мальабсорбции, резекция тонкой кишки в течение в течение последнего 1 года или операции обходного желудочного анастомоза в течение последнего 1 года).
14. Другое активное первичное злокачественное заболевание, требующее системного лечения (химиотерапия или облучение).
15. История значительного врожденного или приобретенного нарушения свертываемости крови, не связанного с раком
16. Серьезная операция в течение 4 недель до 1-го дня исследования или те, кто не восстановился после предыдущей операции.
17. Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ).
18. Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, за исключением случаев, когда они используют высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 3 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата. Далее даны определения высокоэффективным методам контрацепции.
19. Пациенты, которые имеют право, желают и могут получить аллогенную трансплантацию стволовых клеток в течение 6 недель, не имеют права.
20. Сексуально активные мужчины, если они не используют презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 3 месяцев после прекращения лечения, и не должны иметь ребенка в этот период. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость;
21. История несоблюдения медицинских режимов или невозможность дать согласие.