WHIM症候群患者の治療におけるプレリキサホルとG-CSFの比較

疣贅、低ガンマグロブリン血症、感染症、およびミエロカテキシス症候群 (WHIMS) は、ケモカイン受容体 CXCR4 の遺伝子の機能獲得変異によって引き起こされるまれな複合性原発性免疫不全疾患です。 通常、CXCR4 はほとんどの白血球サブセットで発現し、造血幹細胞 (HSC) と好中球の骨髄へのホーミングと骨髄への保持を促進する機能の一部です。 WHIM 変異は CXCR4 カルボキシル末端を変更し、受容体シグナル伝達を強化および延長します。 その結果、骨髄から血液への正常に産生された機能的な好中球の放出が損なわれ、好中球減少症（ミエロカテキシスと呼ばれる骨髄の病理所見）が引き起こされます。 WHIM患者は通常汎白血球減少症であるため、同様のメカニズムが他の白血球サブセットにも影響を与える可能性があります。 その結果、WHIM 患者は、慢性的な罹患率、呼吸不全、および場合によっては早期死亡を引き起こす可能性がある、特に副鼻腔肺管における頻繁な急性細菌感染の素因があります。 WHIM 患者はまた、ヒトパピローマウイルス (HPV) による感染を除去するのが著しく困難であり、その結果、いくつかの報告されたケースでは癌に発展した持続的な皮膚および肛門性器疣贅が生じます。 エプスタイン - バーウイルス (EBV) 感染に関連する癌による死亡例もいくつか発生しています。 現在 WHIMS に使用されている治療法は非特異的で高価であり、顆粒球コロニー刺激因子 (G-CSF) (重度の先天性好中球減少症を治療するために食品医薬品局 (FDA) によって現在承認されている薬剤)、静脈内免疫グロブリン (IVIg) が含まれます。 、および予防的抗生物質。 これらの措置はいずれも、WHIM 症候群 (WHIMS) における有効性について正式に評価されていません。ただし、2006 年以来、国立衛生研究所 (NIH) で見られた 24 人の WHIM 患者の治療に基づく私たちの臨床経験では、絶対好中球数 (ANC) を容易に上に維持できるという事実にもかかわらず、再発性の細菌感染が引き続き発生しています。 G-CSF で 500 細胞/マイクロリットル、IgG レベルは IVIg で正常範囲に戻すことができます。 したがって、これらの患者の好中球減少症および低ガンマグロブリン血症に対する最良の治療法が利用可能であり、適用されているにもかかわらず、WHIMS の効果的な治療法に対する満たされていない主要な医学的ニーズが引き続き存在します。 Plerixafor (Mozobil ) は、CXCR4 の特異的な低分子アンタゴニストであり、がん移植のための HSC 動員のために FDA によって認可されているため、WHIMS の分子標的治療の論理的な候補です。 治療の目標は、CXCR4シグナル伝達をゼロではなく正常に減少させることであるため、オフターゲット効果がなければ、この薬剤による標的慢性治療は安全である可能性があります. この点に関して、合計 9 人の患者を対象としたプレリキサホルの 2 つの最近の短期第 I 相用量漸増研究では、プレリキサホルが好中球だけでなく、他のすべての白血球サブセットも安全に動員できることが実証されました。 WHIM患者の血液。 0.02-0.04のプレリキサを投与された3人の患者で、私たちのグループが実施したフォローアップ第I相研究 mg/kg/d を 6 か月間投与すると、これらの造血効果が持続することが実証されました。 さらに、治療開始前の 3 年間に収集されたレトロスペクティブ データおよび治療終了後 1 年間に収集された前向きデータと比較して、感染の頻度はプレリキサホルで減少しました。 治療中に新しい疣贅は発生せず、いくつかの既存の疣贅は改善または解消されました。 これらの結果は心強いものですが、研究対象の患者数が少ないこと、薬物治療期間が限られていること、対照データのレトロスペクティブ マイニングにより、プレリキサホルが本当に WHIMS の臨床転帰に有効であるかどうかについては疑問が残ります。 ここで説明するランダム化二重盲検クロスオーバー試験は、G-CSF と比較したプレリキサフォルの長期的な安全性と臨床的有効性 (主要評価項目: 感染症の重症度; 疣贅制御を含む複数の副次的評価項目) を確立することにより、この質問に答えるように設計されています。 10～75歳のWHIMS患者の治療。 G-CSF は、重度の先天性好中球減少症 (SCN) 患者への使用が承認されているため、コンパレータとして必要です。

研究の簡単な概要 20 人の患者を無作為化し、二重盲検法で G-CSF で 1 年間、プレリキサフォーで 1 年間治療するつもりです。患者の個々の好中球反応によって決定されます。 イベントのスケジュールは付録 A に記載されています。無作為化後、データは統計セクション (セクション 14) に指定されているとおりに分析されます。 忍容性と患者の薬物の好みも評価されます。