Plerixafor versus G-CSF dans le traitement des personnes atteintes du syndrome WHIM

Les verrues, l'hypogammaglobulinémie, les infections et le syndrome de myélokathexis (WHIMS) sont un trouble d'immunodéficience primaire combiné rare causé par des mutations de gain de fonction dans le gène du récepteur de chimiokine CXCR4. Normalement, le CXCR4 est exprimé sur la plupart des sous-ensembles de leucocytes et fonctionne en partie pour favoriser la localisation et la rétention des cellules souches hématopoïétiques (CSH) et des neutrophiles dans la moelle osseuse. Les mutations WHIM modifient l'extrémité carboxyle CXCR4, ce qui améliore et prolonge la signalisation des récepteurs. En conséquence, la sortie des neutrophiles normalement produits et fonctionnels de la moelle osseuse vers le sang est altérée, provoquant une neutropénie, une découverte pathologique de la moelle osseuse appelée myélokathexis. Un mécanisme similaire peut également affecter d'autres sous-ensembles de leucocytes puisque les patients WHIM sont généralement panleucopéniques. Par conséquent, les patients WHIM sont prédisposés à des infections bactériennes aiguës fréquentes, en particulier dans le tractus sino-pulmonaire, qui peuvent entraîner une morbidité chronique, une insuffisance respiratoire et, dans certains cas, une mort prématurée. Les patients WHIM ont également des difficultés marquées à éliminer les infections par le virus du papillome humain (VPH), entraînant des verrues cutanées et anogénitales persistantes qui, dans plusieurs cas signalés, ont évolué en cancer. Plusieurs décès sont également survenus en raison d'un cancer associé à une infection par le virus Epstein-Barr (EBV). Les thérapies actuellement utilisées pour le WHIMS sont non spécifiques et coûteuses, et comprennent le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) (le médicament actuellement approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) pour traiter la neutropénie congénitale sévère), l'immunoglobuline intraveineuse (IgIV) , et antibiotiques prophylactiques. Aucune de ces mesures n'a été formellement évaluée pour son efficacité dans le syndrome WHIM (WHIMS); cependant, dans notre expérience clinique basée sur le traitement de 24 patients WHIM vus aux National Institutes of Health (NIH) depuis 2006, des infections bactériennes récurrentes continuent de se produire, malgré le fait que le nombre absolu de neutrophiles (ANC) peut être facilement maintenu au-dessus 500 cellules/microlitre par les niveaux de G-CSF et d'IgG peuvent être restaurés à la normale par les IgIV. Ainsi, il existe toujours un besoin médical majeur non satisfait pour une thérapie efficace dans le WHIMS malgré la disponibilité et l'application de la meilleure thérapie pour la neutropénie et l'hypogammaglobulinémie chez ces patients. Plerixafor (Mozobil) est une petite molécule antagoniste spécifique de CXCR4, autorisée par la FDA pour la mobilisation des CSH pour la transplantation dans le cancer, et est donc un candidat logique pour le traitement moléculairement ciblé du WHIMS. L'objectif du traitement serait de réduire la signalisation CXCR4 à la normale, et non à zéro, ainsi, en l'absence d'effets hors cible, un traitement chronique ciblé avec cet agent peut être sûr. À cet égard, 2 études récentes à court terme de Phase I d'escalade de dose de plerixafor, une de notre groupe, chez un total de 9 patients ont démontré que le médicament pouvait mobiliser en toute sécurité non seulement les neutrophiles, mais également tous les autres sous-ensembles de leucocytes qui sont diminués dans le sang des patients WHIM. Une étude de suivi de phase I, menée par notre groupe, chez 3 patients ayant reçu du plerixafor 0,02-0,04 mg/kg/j pendant 6 mois ont démontré que ces effets hématopoïétiques étaient durables. De plus, la fréquence des infections a été réduite sous plerixafor par rapport aux données rétrospectives extraites pendant les trois années précédant le début du traitement et aux données prospectives recueillies pendant un an après la fin du traitement, même si 2 des patients prenaient du GCSF pendant les périodes de comparaison. Aucune nouvelle verrue n'est apparue pendant le traitement et plusieurs verrues existantes se sont améliorées ou ont disparu. Bien que ces résultats soient encourageants, le petit nombre de patients étudiés, la durée limitée du traitement médicamenteux et l'exploration rétrospective des données de contrôle laissent ouverte la question de savoir si le plerixafor est vraiment efficace pour les résultats cliniques dans WHIMS. L'essai croisé randomisé, en double aveugle décrit ici est conçu pour répondre à cette question en établissant l'innocuité et l'efficacité clinique à long terme (critère d'évaluation principal : gravité de l'infection ; plusieurs critères d'évaluation secondaires, y compris le contrôle des verrues) du plérixafor par rapport au G-CSF dans le traitement des patients WHIMS âgés de 10 à 75 ans. Le G-CSF comme comparateur est nécessaire en raison de son utilisation approuvée chez les patients atteints de neutropénie congénitale sévère (NCS).

Bref aperçu de l'étude, nous avons l'intention de randomiser 20 patients et de les traiter en double aveugle pendant 1 an avec G-CSF et 1 an avec plerixafor en utilisant une conception croisée pour permettre une comparaison directe de la gravité de l'infection pendant le traitement avec les deux agents, à des doses déterminée par la réponse individuelle des neutrophiles du patient. Un calendrier des événements est fourni à l'annexe A. Les données seront analysées comme spécifié dans la section Statistiques (section 14) après la randomisation. La tolérance et la préférence médicamenteuse du patient seront également évaluées.