Plerixafor Versus G-CSF a WHIM-szindrómás betegek kezelésében

A szemölcsök, a hipogammaglobulinémia, a fertőzések és a myelokathexis szindróma (WHIMS) egy ritka kombinált elsődleges immunhiányos rendellenesség, amelyet a CXCR4 kemokin receptor génjének funkciónyerési mutációi okoznak. Normális esetben a CXCR4 a legtöbb leukocita alcsoporton expresszálódik, és részben a hematopoietikus őssejtek (HSC) és a neutrofilek csontvelőbe való bejutását és megtartását segíti elő. A WHIM mutációk megváltoztatják a CXCR4 karboxilterminálisát, ami fokozza és meghosszabbítja a receptor jelátvitelt. Ennek eredményeként a normálisan termelődő és működőképes neutrofilek csontvelőből a vérbe jutása megsérül, ami neutropeniát okoz, amely csontvelő patológiás lelet, amelyet myelokathexisnek neveznek. Hasonló mechanizmus hatással lehet más leukocita-alcsoportokra is, mivel a WHIM-betegek általában panleukopeniás betegek. Következésképpen a WHIM-betegek hajlamosak gyakori akut bakteriális fertőzésekre, különösen a szinopulmonalis traktusban, amelyek krónikus morbiditást, légzési elégtelenséget és egyes esetekben korai halált okozhatnak. A WHIM-betegek jelentős nehézségekkel küzdenek a humán papillomavírus (HPV) fertőzések megszüntetésében, ami tartós bőr- és anogenitális szemölcsöket eredményez, amelyek több bejelentett esetben rákossá fejlődtek. Számos haláleset is történt az Epstein-Barr vírus (EBV) fertőzéssel összefüggő rák miatt. A WHIMS-re jelenleg használt terápiák nem specifikusak és drágák, és magukban foglalják a granulocitakolónia-stimuláló faktort (G-CSF) (az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) által jelenleg jóváhagyott gyógyszer a súlyos veleszületett neutropenia kezelésére), az intravénás immunglobulin (IVIg) és profilaktikus antibiotikumok. Ezen intézkedések egyikének sem értékelték formálisan a hatékonyságát a WHIM-szindrómában (WHIMS); 2006 óta az Országos Egészségügyi Intézetben (NIH) megfigyelt 24 WHIM-beteg kezelésén alapuló klinikai tapasztalatunk szerint azonban továbbra is előfordulnak visszatérő bakteriális fertőzések, annak ellenére, hogy az abszolút neutrofilszám (ANC) könnyen fent tartható. 500 sejt/mikroliter a G-CSF és az IgG szint visszaállítható a normál tartományba az IVIg segítségével. Így továbbra is fennáll a kielégítetlen orvosi igény a hatékony terápia iránt a WHIMS-ben, annak ellenére, hogy ezeknél a betegeknél rendelkezésre áll és alkalmazható a legjobb terápia a neutropenia és a hypogammaglobulinemia kezelésére. A plerixafor (Mozobil) a CXCR4 specifikus kis molekulájú antagonistája, amelyet az FDA engedélyezte a HSC mobilizálására rákos betegek transzplantációjához, és ezért logikus jelölt a WHIMS molekulárisan célzott kezelésére. A kezelés célja az lenne, hogy a CXCR4 jelátvitelt normálisra, nem pedig nullára csökkentsék, így a célon kívüli hatások hiányában biztonságos lehet a célzott krónikus kezelés ezzel a szerrel. Ebben a tekintetben a plerixaforral végzett 2 közelmúltbeli, rövid távú I. fázisú dózis-eszkalációs vizsgálat, egy a mi csoportunkból, összesen 9 beteg bevonásával kimutatta, hogy a gyógyszer nemcsak a neutrofileket képes biztonságosan mobilizálni, hanem az összes többi leukocita alcsoportot is, amelyek csökkentek a vérben. WHIM betegek vére. A csoportunk által végzett Fázis I. követéses vizsgálat 3 betegen, akik 0,02-0,04 plerixafort kaptak. mg/ttkg/nap 6 hónapig azt mutatták, hogy ezek a vérképző hatások tartósak. Ezenkívül a fertőzés gyakorisága csökkent plerixafor esetén a terápia megkezdése előtti három évre visszamenőleges adatokhoz és a terápia befejezése után egy évre gyűjtött prospektív adatokhoz képest, még akkor is, ha a betegek közül 2 szedett GCSF-et az összehasonlító időszakokban. A kezelés során nem fordult elő új szemölcs, és számos meglévő szemölcs javult vagy megszűnt. Bár ezek az eredmények biztatóak, a vizsgált betegek kis száma, a gyógyszeres kezelés korlátozott időtartama és a kontrolladatok retrospektív bányászata megkérdőjelezi, hogy a plerixafor valóban hatékony-e a WHIMS klinikai kimenetelében. Az itt leírt randomizált, kettős vak, keresztezett vizsgálat célja, hogy megválaszolja ezt a kérdést azáltal, hogy megállapítja a plerixafor hosszú távú biztonságosságát és klinikai hatékonyságát (elsődleges végpont: fertőzés súlyossága; több másodlagos végpont, beleértve a szemölcs elleni védekezést is) a G-CSF-hez viszonyítva. 10-75 éves WHIMS betegek kezelése. A G-CSF komparátorként azért szükséges, mert súlyos veleszületett neutropeniában (SCN) szenvedő betegeknél engedélyezett.

A vizsgálat rövid vázlata 20 beteget szándékozunk véletlenszerűen randomizálni, és kettős vak módszerrel kezelni őket 1 évig G-CSF-fel és 1 évig plerixaforral, keresztezett elrendezést alkalmazva, hogy lehetővé tegyük a fertőzés súlyosságának közvetlen összehasonlítását a két szerrel végzett kezelés során. a beteg egyéni neutrofil válasza határozza meg. Az események ütemezése az A. függelékben található. Az adatok elemzése a Statisztika részben (14. szakasz) meghatározottak szerint történik a véletlenszerűsítést követően. A tolerálhatóságot és a betegek gyógyszerpreferenciáját is értékelni fogják.