Plerixafor Versus G-CSF v léčbě lidí se syndromem WHIM

Bradavice, hypogamaglobulinémie, infekce a syndrom myelokathexie (WHIMS) je vzácná kombinovaná primární imunodeficitní porucha způsobená mutacemi v genu pro chemokinový receptor CXCR4. Normálně je CXCR4 exprimován na většině podskupin leukocytů a částečně funguje tak, že podporuje navádění hematopoetických kmenových buněk (HSC) a neutrofilů do kostní dřeně a jejich retenci. WHIM mutace mění CXCR4 karboxylový konec, což zesiluje a prodlužuje receptorovou signalizaci. Výsledkem je, že výstup normálně produkovaných a funkčních neutrofilů z kostní dřeně do krve je narušen, což způsobuje neutropenii, což je patologický nález kostní dřeně označovaný jako myelokatexie. Podobný mechanismus může také ovlivnit jiné podskupiny leukocytů, protože pacienti s WHIM jsou obvykle panleukopeničtí. V důsledku toho jsou pacienti s WHIM predisponováni k častým akutním bakteriálním infekcím, zejména v sinopulmonálním traktu, které mohou způsobit chronickou morbiditu, respirační insuficienci a v některých případech předčasnou smrt. Pacienti s WHIM mají také značné potíže s odstraňováním infekcí způsobených lidským papilomavirem (HPV), což má za následek přetrvávající kožní a anogenitální bradavice, které se v několika hlášených případech vyvinuly v rakovinu. K několika úmrtím došlo také kvůli rakovině spojené s infekcí virem Epstein-Barrové (EBV). V současnosti používané terapie pro WHIMS jsou nespecifické a drahé a zahrnují faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) (lék v současnosti schválený Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) k léčbě těžké vrozené neutropenie), intravenózní imunoglobulin (IVIg) a profylaktická antibiotika. Žádné z těchto opatření nebylo formálně hodnoceno z hlediska účinnosti u syndromu WHIM (WHIMS); nicméně podle našich klinických zkušeností založených na léčbě 24 pacientů s WHIM, kteří byli pozorováni v National Institutes of Health (NIH) od roku 2006, se rekurentní bakteriální infekce nadále vyskytují, a to navzdory skutečnosti, že absolutní počet neutrofilů (ANC) lze snadno udržet výše 500 buněk/mikrolitr pomocí G-CSF a hladiny IgG lze obnovit do normálního rozmezí pomocí IVIg. I nadále tedy přetrvává hlavní neuspokojená medicínská potřeba účinné terapie WHIMS navzdory dostupnosti a aplikaci nejlepší terapie neutropenie a hypogamaglobulinémie u těchto pacientů. Plerixafor (Mozobil) je specifický antagonista CXCR4 s malou molekulou, licencovaný FDA pro mobilizaci HSC pro transplantaci u rakoviny, a je proto logickým kandidátem na molekulárně cílenou léčbu WHIMS. Cílem léčby by bylo snížit signalizaci CXCR4 na normální hodnotu, nikoli na nulu, takže cílená chronická léčba tímto činidlem může být při absenci jakýchkoli mimocílových účinků bezpečná. V tomto ohledu 2 nedávné krátkodobé studie fáze I s eskalací dávky plerixaforu, jedna z naší skupiny, u celkem 9 pacientů prokázaly, že lék může bezpečně mobilizovat nejen neutrofily, ale také všechny další podskupiny leukocytů, které jsou sníženy krev pacientů WHIM. Následná studie fáze I, kterou provedla naše skupina, u 3 pacientů, kterým byl podáván plerixafor 0,02-0,04 mg/kg/d po dobu 6 měsíců prokázaly, že tyto hematopoetické účinky byly trvalé. Kromě toho byla frekvence infekce u plerixaforu snížena ve srovnání s retrospektivními údaji získanými za tři roky před zahájením léčby a prospektivními údaji shromážděnými po dobu jednoho roku po ukončení léčby, i když 2 z pacientů užívali GCSF během srovnávacích časových období. Během léčby se neobjevily žádné nové bradavice a několik existujících bradavic se zlepšilo nebo vymizelo. I když jsou tyto výsledky povzbudivé, malý počet studovaných pacientů, omezená délka léčby drogami a retrospektivní získávání kontrolních dat ponechávají otevřenou otázku, zda je plerixafor skutečně účinný pro klinické výsledky ve WHIMS. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, zkřížená studie popsaná zde je navržena tak, aby odpověděla na tuto otázku stanovením dlouhodobé bezpečnosti a klinické účinnosti (primární cíl: závažnost infekce; více sekundárních cílů včetně kontroly bradavic) plerixaforu ve srovnání s G-CSF v léčba WHIMS pacientů ve věku 10-75 let. G-CSF jako komparátor je vyžadován kvůli jeho schválenému použití u pacientů s těžkou kongenitální neutropenií (SCN).

Stručný nástin studie, zamýšlíme randomizovat 20 pacientů a léčit je dvojitě zaslepeným způsobem po dobu 1 roku pomocí G-CSF a 1 roku pomocí plerixaforu s použitím zkříženého designu, který umožní přímé srovnání závažnosti infekce během léčby oběma látkami v dávkách určeno individuální neutrofilní odpovědí pacienta. Rozpis událostí je uveden v příloze A. Data budou po randomizaci analyzována tak, jak je uvedeno v části Statistika (část 14). Posouzena bude také snášenlivost a léková preference pacienta.