Plerixafor versus G-CSF i behandling av mennesker med WHIM-syndrom

Vorter, hypogammaglobulinemi, infeksjoner og myelokathexis syndrom (WHIMS) er en sjelden kombinert primær immunsviktlidelse forårsaket av gain-of-function mutasjoner i genet for kjemokinreseptoren CXCR4. Normalt uttrykkes CXCR4 på de fleste leukocyttundergrupper og fungerer delvis for å fremme hematopoietisk stamcelle (HSC) og nøytrofil homing til og retensjon i benmarg. WHIM-mutasjoner endrer CXCR4-karboksylterminalen, som forsterker og forlenger reseptorsignalering. Som et resultat svekkes utgangen av normalt produserte og funksjonelle nøytrofiler fra benmargen til blodet, noe som forårsaker nøytropeni, et benmargspatologisk funn referert til som myelokatexis. En lignende mekanisme kan også påvirke andre leukocyttundergrupper siden WHIM-pasienter vanligvis er panleukopeniske. Følgelig er WHIM-pasienter disponert for hyppige akutte bakterielle infeksjoner, spesielt i sinopulmonale tractus, som kan forårsake kronisk sykelighet, respiratorisk insuffisiens og i noen tilfeller for tidlig død. WHIM-pasienter har også markerte problemer med å fjerne infeksjoner med humant papillomavirus (HPV), noe som resulterer i vedvarende kutane og anogenitale vorter som i flere rapporterte tilfeller har utviklet seg til kreft. Flere dødsfall har også skjedd på grunn av kreft assosiert med Epstein-Barr-virus (EBV)-infeksjon. Terapi som for tiden brukes for WHIMS er uspesifikke og dyre, og inkluderer Granulocyte Colony-Stimulating Factor (G-CSF) (medikamentet som for tiden er godkjent av Food and Drug Administration (FDA) for å behandle alvorlig medfødt nøytropeni), intravenøst ​​immunglobulin (IVIg) og profylaktiske antibiotika. Ingen av disse tiltakene har blitt formelt evaluert for effekt ved WHIM-syndrom (WHIMS); i vår kliniske erfaring basert på behandling av 24 WHIM-pasienter sett ved National Institutes of Health (NIH) siden 2006, fortsetter imidlertid tilbakevendende bakterielle infeksjoner å forekomme, til tross for at det absolutte nøytrofiltallet (ANC) lett kan opprettholdes ovenfor 500 celler/mikroliter av G-CSF- og IgG-nivåer kan gjenopprettes til normalområdet ved IVIg. Dermed fortsetter det å være et stort udekket medisinsk behov for effektiv terapi i WHIMS til tross for tilgjengeligheten og anvendelsen av beste terapi for nøytropeni og hypogammaglobulinemi hos disse pasientene. Plerixafor (Mozobil ) er en spesifikk liten molekylantagonist av CXCR4, lisensiert av FDA for HSC-mobilisering for transplantasjon ved kreft, og er derfor en logisk kandidat for molekylært målrettet behandling av WHIMS. Målet med behandlingen vil være å redusere CXCR4-signalering til normal, ikke til null, og derfor kan målrettet kronisk behandling med dette middelet være trygt, uten effekter utenfor målet. I denne forbindelse viste 2 nyere korttidsfase I-doseeskaleringsstudier av plerixafor, en fra vår gruppe, på totalt 9 pasienter at stoffet trygt kunne mobilisere ikke bare nøytrofiler, men også alle andre leukocyttundergrupper som er redusert i blod fra WHIM-pasienter. En oppfølgende fase I-studie, utført av vår gruppe, med 3 pasienter gitt plerixafor 0,02-0,04 mg/kg/d i 6 måneder viste at disse hematopoietiske effektene var varige. Dessuten ble infeksjonsfrekvensen redusert på plerixafor sammenlignet med retrospektive data utvunnet for de tre årene før behandlingsstart og prospektive data samlet inn i ett år etter avsluttet behandling, selv om 2 av pasientene tok GCSF i løpet av sammenligningsperiodene. Ingen nye vorter oppsto under behandlingen og flere eksisterende vorter ble forbedret eller løst. Selv om disse resultatene er oppmuntrende, lar det lille antallet pasienter som er studert, begrenset varighet av medikamentell behandling og retrospektiv utvinning av kontrolldata åpne for spørsmål om plerixafor virkelig er effektivt for kliniske resultater i WHIMS. Den randomiserte, dobbeltblindede crossover-studien beskrevet her er utformet for å svare på dette spørsmålet ved å etablere langsiktig sikkerhet og klinisk effekt (primært endepunkt: infeksjonsgrad; flere sekundære endepunkter inkludert vortekontroll) av plerixafor sammenlignet med G-CSF i behandling av WHIMS-pasienter 10-75 år. G-CSF som komparator er nødvendig på grunn av godkjent bruk hos pasienter med alvorlig medfødt nøytropeni (SCN).

Kort oversikt over studien vi har til hensikt å randomisere 20 pasienter og behandle dem på en dobbeltblindet måte i 1 år med G-CSF og 1 år med plerixafor ved å bruke en crossover-design for å tillate direkte sammenligning av infeksjons alvorlighetsgrad under behandling med begge midlene, ved doser bestemt av pasientens individuelle nøytrofile respons. En tidsplan over hendelser er gitt i vedlegg A. Data vil bli analysert som spesifisert i statistikkdelen (avsnitt 14) etter randomisering. Tolerabilitet og pasientens medikamentpreferanse vil også bli vurdert.