Pleryksafor kontra G-CSF w leczeniu osób z zespołem WHIM

Brodawki, hipogammaglobulinemia, infekcje i zespół mielokateksji (WHIMS) jest rzadkim złożonym pierwotnym niedoborem odporności spowodowanym mutacjami zwiększającymi funkcję w genie receptora chemokin CXCR4. Zwykle CXCR4 ulega ekspresji na większości podzbiorów leukocytów i działa częściowo w celu promowania hematopoetycznych komórek macierzystych (HSC) i neutrofilów naprowadzania i zatrzymywania w szpiku kostnym. Mutacje WHIM zmieniają koniec karboksylowy CXCR4, co wzmacnia i przedłuża sygnalizację receptora. W rezultacie wychodzenie normalnie wytwarzanych i funkcjonujących neutrofilów ze szpiku kostnego do krwi jest upośledzone, powodując neutropenię, stan patologiczny szpiku kostnego określany jako mielokateksja. Podobny mechanizm może również wpływać na inne podgrupy leukocytów, ponieważ pacjenci z WHIM zwykle cierpią na panleukopenię. W związku z tym chorzy z WHIM są predysponowani do częstych ostrych infekcji bakteryjnych, zwłaszcza zatokowo-płucnych, które mogą powodować przewlekłą chorobowość, niewydolność oddechową, aw niektórych przypadkach przedwczesną śmierć. Pacjenci WHIM mają również znaczne trudności w usuwaniu infekcji wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), co skutkuje uporczywymi brodawkami skórnymi i odbytowo-płciowymi, które w kilku zgłoszonych przypadkach przekształciły się w raka. Kilka zgonów miało również miejsce z powodu raka związanego z zakażeniem wirusem Epsteina-Barra (EBV). Terapie stosowane obecnie w WHIMS są niespecyficzne i drogie i obejmują czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) (lek obecnie zatwierdzony przez Food and Drug Administration (FDA) do leczenia ciężkiej wrodzonej neutropenii), dożylne immunoglobuliny (IVIg) oraz profilaktyczne antybiotyki. Żaden z tych środków nie został formalnie oceniony pod kątem skuteczności w zespole WHIM (WHIMS); jednak w naszym doświadczeniu klinicznym opartym na leczeniu 24 pacjentów z WHIM obserwowanych w National Institutes of Health (NIH) od 2006 r., nawracające infekcje bakteryjne nadal występują, pomimo faktu, że bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) może być łatwo utrzymywana powyżej Poziomy 500 komórek/mikrolitr za pomocą G-CSF i IgG można przywrócić do normalnego zakresu za pomocą IVIg. Tak więc, pomimo dostępności i stosowania najlepszej terapii neutropenii i hipogammaglobulinemii u tych pacjentów, nadal istnieje niezaspokojona potrzeba medyczna dotycząca skutecznej terapii WHIMS. Pleryksafor (Mozobil) jest swoistym małocząsteczkowym antagonistą CXCR4, licencjonowanym przez FDA do mobilizacji HSC do przeszczepów w raku, a zatem jest logicznym kandydatem do ukierunkowanego molekularnie leczenia WHIMS. Celem leczenia byłoby zmniejszenie sygnalizacji CXCR4 do normy, a nie do zera, a zatem przy braku jakichkolwiek efektów poza celem celowane przewlekłe leczenie tym środkiem może być bezpieczne. W związku z tym, 2 niedawne krótkoterminowe badania I fazy ze zwiększaniem dawki pleryksaforu, jednego z naszej grupy, w sumie 9 pacjentów wykazały, że lek może bezpiecznie mobilizować nie tylko neutrofile, ale także wszystkie inne podgrupy leukocytów, które są zmniejszone w krwi pacjentów WHIM. Badanie kontrolne fazy I, przeprowadzone przez naszą grupę, u 3 pacjentów, którym podano pleryksafor 0,02-0,04 mg/kg/d przez 6 miesięcy wykazało, że te efekty hematopoetyczne były trwałe. Ponadto częstość infekcji była zmniejszona w przypadku stosowania pleryksaforu w porównaniu z danymi retrospektywnymi zebranymi w ciągu trzech lat przed rozpoczęciem terapii i danymi prospektywnymi zebranymi w ciągu jednego roku po zakończeniu terapii, mimo że 2 pacjentów przyjmowało GCSF w porównywanych okresach. Podczas leczenia nie pojawiły się żadne nowe brodawki, a kilka istniejących brodawek poprawiło się lub zniknęło. Chociaż wyniki te są zachęcające, niewielka liczba badanych pacjentów, ograniczony czas leczenia farmakologicznego i retrospektywna analiza danych kontrolnych pozostawiają otwartą kwestię, czy pleryksafor jest naprawdę skuteczny w odniesieniu do wyników klinicznych w WHIMS. Opisane tu randomizowane, podwójnie ślepe, krzyżowe badanie ma na celu udzielenie odpowiedzi na to pytanie poprzez ustalenie długoterminowego bezpieczeństwa i skuteczności klinicznej (główny punkt końcowy: ciężkość zakażenia; wiele drugorzędowych punktów końcowych, w tym zwalczanie brodawek) pleryksaforu w porównaniu z G-CSF w leczenie pacjentów WHIMS w wieku 10-75 lat. G-CSF jako lek porównawczy jest wymagany ze względu na jego zatwierdzone zastosowanie u pacjentów z ciężką wrodzoną neutropenią (SCN).

Krótki zarys badania zamierzamy zrandomizować 20 pacjentów i leczyć ich metodą podwójnie ślepej próby przez 1 rok za pomocą G-CSF i 1 rok za pomocą pleryksaforu, stosując schemat naprzemienny, aby umożliwić bezpośrednie porównanie ciężkości infekcji podczas leczenia obydwoma lekami, w dawkach określana na podstawie indywidualnej odpowiedzi neutrofili pacjenta. Harmonogram zdarzeń przedstawiono w Dodatku A. Po randomizacji dane zostaną przeanalizowane zgodnie z opisem w sekcji Statystyka (Rozdział 14). Oceniana będzie również tolerancja i preferencje pacjenta dotyczące leków.