Плериксафор по сравнению с Г-КСФ в лечении людей с синдромом WHIM

Бородавки, гипогаммаглобулинемия, инфекции и синдром миелокатексиса (WHIMS) — редкое комбинированное первичное иммунодефицитное заболевание, вызванное мутациями с усилением функции в гене хемокинового рецептора CXCR4. В норме CXCR4 экспрессируется на большинстве субпопуляций лейкоцитов и частично способствует возвращению гемопоэтических стволовых клеток (HSC) и нейтрофилов в костный мозг и их удержанию в них. Мутации WHIM изменяют карбоксильный конец CXCR4, что усиливает и продлевает передачу сигналов рецептора. В результате выход нормально продуцируемых и функциональных нейтрофилов из костного мозга в кровь нарушается, вызывая нейтропению, патологическое состояние костного мозга, называемое миелокатексис. Аналогичный механизм может также влиять на другие субпопуляции лейкоцитов, поскольку пациенты с WHIM обычно страдают панлейкопенией. Следовательно, больные WHIM предрасположены к частым острым бактериальным инфекциям, особенно в сино-пульмональном тракте, что может привести к хронической заболеваемости, дыхательной недостаточности и в ряде случаев к преждевременной смерти. У пациентов с WHIM также отмечаются трудности с удалением инфекций, вызванных вирусом папилломы человека (ВПЧ), что приводит к стойким кожным и аногенитальным бородавкам, которые в нескольких зарегистрированных случаях переросли в рак. Несколько смертей также произошли из-за рака, связанного с инфекцией вируса Эпштейна-Барр (EBV). Терапия, используемая в настоящее время для WHIMS, неспецифична и дорога и включает гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) (препарат, одобренный в настоящее время Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения тяжелой врожденной нейтропении), внутривенный иммуноглобулин (IVIg) и профилактические антибиотики. Ни одна из этих мер не была официально оценена на эффективность при синдроме WHIM (WHIMS); однако в нашем клиническом опыте, основанном на лечении 24 пациентов с WHIM, наблюдаемых в Национальных институтах здравоохранения (NIH) с 2006 г., рецидивирующие бактериальные инфекции продолжают возникать, несмотря на тот факт, что абсолютное количество нейтрофилов (ANC) можно легко поддерживать выше 500 клеток/мкл по Г-КСФ и уровни IgG могут быть восстановлены до нормального диапазона с помощью ВВИГ. Таким образом, по-прежнему существует большая неудовлетворенная медицинская потребность в эффективной терапии WHIMS, несмотря на наличие и применение наилучшей терапии нейтропении и гипогаммаглобулинемии у этих пациентов. Плериксафор (Mozobil) представляет собой специфический низкомолекулярный антагонист CXCR4, лицензированный FDA для мобилизации HSC для трансплантации при раке, и поэтому является логическим кандидатом для молекулярно-направленного лечения WHIMS. Целью лечения будет снижение передачи сигналов CXCR4 до нормального, а не до нуля, таким образом, при отсутствии каких-либо побочных эффектов целенаправленное хроническое лечение этим агентом может быть безопасным. В связи с этим 2 недавних краткосрочных исследования I фазы плериксафора с повышением дозы, одно из нашей группы, в общей сложности у 9 пациентов продемонстрировали, что препарат может безопасно мобилизовать не только нейтрофилы, но и все другие субпопуляции лейкоцитов, которые снижены в крови больных КИН. Последующее исследование фазы I, проведенное нашей группой, у 3 пациентов, получавших плериксафор 0,02-0,04. мг/кг/сутки в течение 6 месяцев продемонстрировали, что эти гемопоэтические эффекты были стойкими. Кроме того, частота инфекций была снижена на плериксафоре по сравнению с ретроспективными данными, собранными за три года до начала терапии, и проспективными данными, собранными за один год после окончания терапии, даже несмотря на то, что 2 пациента принимали GCSF в периоды сравнения. Во время лечения не возникало новых бородавок, а состояние нескольких существующих бородавок улучшилось или исчезло. Хотя эти результаты обнадеживают, небольшое число обследованных пациентов, ограниченная продолжительность медикаментозного лечения и ретроспективный анализ контрольных данных оставляют открытым вопрос о том, действительно ли плериксафор эффективен в отношении клинических исходов при WHIMS. Описанное здесь рандомизированное двойное слепое перекрестное исследование предназначено для того, чтобы ответить на этот вопрос путем установления долгосрочной безопасности и клинической эффективности (первичная конечная точка: тяжесть инфекции; множественные вторичные конечные точки, включая борьбу с бородавками) плериксафора по сравнению с Г-КСФ в лечение пациентов с КАПИТАМИ в возрасте 10-75 лет. Г-КСФ в качестве препарата сравнения необходим из-за его одобренного применения у пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией (ТВН).

Краткий план исследования: мы намерены рандомизировать 20 пациентов и лечить их двойным слепым методом в течение 1 года с помощью Г-КСФ и 1 года с помощью плериксафора с использованием перекрестного дизайна, чтобы обеспечить прямое сравнение тяжести инфекции во время лечения обоими агентами в дозах. определяется индивидуальной реакцией нейтрофилов пациента. График мероприятий представлен в Приложении А. Данные будут проанализированы, как указано в разделе «Статистика» (раздел 14) после рандомизации. Также будут оцениваться переносимость и предпочтение препарата пациентом.