Plerixafor versus G-CSF no tratamento de pessoas com síndrome WHIM

Verrugas, hipogamaglobulinemia, infecções e síndrome de mielocatexia (WHIMS) é um raro distúrbio combinado de imunodeficiência primária causado por mutações de ganho de função no gene do receptor de quimiocina CXCR4. Normalmente, o CXCR4 é expresso na maioria dos subconjuntos de leucócitos e funciona em parte para promover células-tronco hematopoiéticas (HSC) e homing de neutrófilos e retenção na medula óssea. As mutações WHIM alteram o terminal carboxila CXCR4, o que aumenta e prolonga a sinalização do receptor. Como resultado, a saída de neutrófilos normalmente produzidos e funcionais da medula óssea para o sangue é prejudicada, causando neutropenia, um achado patológico da medula óssea referido como mielocatexia. Um mecanismo semelhante também pode afetar outros subconjuntos de leucócitos, uma vez que os pacientes WHIM geralmente são panleucopênicos. Consequentemente, os pacientes com WHIM estão predispostos a infecções bacterianas agudas frequentes, especialmente no trato sinopulmonar, que podem causar morbidade crônica, insuficiência respiratória e, em alguns casos, morte prematura. Os pacientes do WHIM também apresentam dificuldade acentuada para eliminar infecções pelo Papilomavírus Humano (HPV), resultando em verrugas cutâneas e anogenitais persistentes que, em vários casos relatados, evoluíram para câncer. Várias mortes também ocorreram devido ao câncer associado à infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV). As terapias atualmente usadas para WHIMS são inespecíficas e caras, e incluem Fator Estimulante de Colônias de Granulócitos (G-CSF) (o medicamento atualmente aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para tratar neutropenia congênita grave), imunoglobulina intravenosa (IVIg) e antibióticos profiláticos. Nenhuma dessas medidas foi formalmente avaliada quanto à eficácia na síndrome WHIM (WHIMS); no entanto, em nossa experiência clínica baseada no tratamento de 24 pacientes WHIM atendidos no National Institutes of Health (NIH) desde 2006, infecções bacterianas recorrentes continuam a ocorrer, apesar do fato de que a contagem absoluta de neutrófilos (ANC) pode ser facilmente mantida acima 500 células/microlitro por G-CSF e níveis de IgG podem ser restaurados ao intervalo normal por IVIg. Assim, continua a haver uma grande necessidade médica não atendida de terapia eficaz em WHIMS, apesar da disponibilidade e aplicação da melhor terapia para neutropenia e hipogamaglobulinemia nesses pacientes. Plerixafor (Mozobil) é um antagonista específico de pequena molécula de CXCR4, licenciado pelo FDA para mobilização de HSC para transplante em câncer e, portanto, um candidato lógico para o tratamento molecularmente direcionado de WHIMS. O objetivo do tratamento seria reduzir a sinalização do CXCR4 ao normal, não a zero, portanto, na ausência de quaisquer efeitos fora do alvo, o tratamento crônico direcionado com esse agente pode ser seguro. A este respeito, 2 estudos recentes de escalonamento de dose de Fase I de plerixafor, um de nosso grupo, em um total de 9 pacientes, demonstraram que a droga pode mobilizar com segurança não apenas os neutrófilos, mas também todos os outros subconjuntos de leucócitos que estão diminuídos no sangue de pacientes WHIM. Um estudo de acompanhamento de Fase I, conduzido por nosso grupo, em 3 pacientes que receberam plerixafor 0,02-0,04 mg/kg/d por 6 meses demonstrou que esses efeitos hematopoiéticos eram duradouros. Além disso, a frequência de infecção foi reduzida em plerixafor em comparação com dados retrospectivos extraídos para os três anos antes do início da terapia e dados prospectivos coletados por um ano após o término da terapia, embora 2 dos pacientes estivessem tomando GCSF durante os períodos de comparação. Nenhuma nova verruga ocorreu durante o tratamento e várias verrugas existentes melhoraram ou foram resolvidas. Embora esses resultados sejam encorajadores, o pequeno número de pacientes estudados, a duração limitada do tratamento medicamentoso e a mineração retrospectiva de dados de controle deixam em aberto a dúvida se o plerixafor é realmente eficaz para resultados clínicos em WHIMS. O estudo randomizado, duplo-cego e cruzado descrito aqui foi desenvolvido para responder a essa pergunta, estabelecendo a segurança a longo prazo e a eficácia clínica (objetivo primário: gravidade da infecção; múltiplos desfechos secundários, incluindo controle de verrugas) do plerixafor em comparação com o G-CSF no tratamento de pacientes com WHIMS de 10 a 75 anos de idade. O G-CSF como comparador é necessário devido ao seu uso aprovado em pacientes com neutropenia congênita grave (SCN).

Breve esboço do estudo pretendemos randomizar 20 pacientes e tratá-los de maneira duplo-cega por 1 ano com G-CSF e 1 ano com plerixafor usando um desenho cruzado para permitir comparação direta da gravidade da infecção durante o tratamento com ambos os agentes, em doses determinado pela resposta neutrofílica individual do paciente. Um cronograma de eventos foi fornecido no Apêndice A. Os dados serão analisados ​​conforme especificado na seção Estatísticas (Seção 14) após a randomização. A tolerabilidade e a preferência medicamentosa do paciente também serão avaliadas.