Plerixafor Versus G-CSF ihmisten hoidossa, joilla on WHIM-oireyhtymä

Syylät, hypogammaglobulinemia, infektiot ja myelokatexis-oireyhtymä (WHIMS) on harvinainen yhdistetty primaarinen immuunikatohäiriö, joka johtuu kemokiinireseptorin CXCR4:n geenin toiminnan lisääntymisestä. Normaalisti CXCR4 ekspressoituu useimmissa leukosyyttien alaryhmissä ja toimii osittain edistäen hematopoieettisten kantasolujen (HSC) ja neutrofiilien siirtymistä luuytimeen ja pysymistä siinä. WHIM-mutaatiot muuttavat CXCR4-karboksyylipäätä, mikä tehostaa ja pidentää reseptorin signalointia. Tämän seurauksena normaalisti tuotettujen ja toiminnallisten neutrofiilien poistuminen luuytimestä vereen on heikentynyt aiheuttaen neutropeniaa, luuytimen patologista löytöä, jota kutsutaan myelokatheksiksi. Samanlainen mekanismi voi vaikuttaa myös muihin leukosyyttien alaryhmiin, koska WHIM-potilaat ovat yleensä panleukopenisia. Näin ollen WHIM-potilaat ovat alttiita toistuville akuuteille bakteeritulehduksille, erityisesti keuhkoputken alueella, jotka voivat aiheuttaa kroonista sairastuvuutta, hengitysvajaa ja joissakin tapauksissa ennenaikaista kuolemaa. WHIM-potilailla on myös huomattavia vaikeuksia selviytyä ihmisen papilloomaviruksen (HPV) aiheuttamista infektioista, mikä johtaa pysyviin iho- ja anogenitaalisiin syyliin, jotka useissa raportoiduissa tapauksissa ovat kehittyneet syöpään. Useita kuolemantapauksia on tapahtunut myös Epstein-Barr-viruksen (EBV) infektioon liittyvän syövän vuoksi. Tällä hetkellä WHIMS:iin käytetyt hoidot ovat epäspesifisiä ja kalliita, ja niihin kuuluvat granulosyyttikolonia stimuloiva tekijä (G-CSF) (FDA:n tällä hetkellä hyväksymä lääke vaikean synnynnäisen neutropenian hoitoon), suonensisäinen immunoglobuliini (IVIg) ja profylaktiset antibiootit. Yhdenkään näistä toimenpiteistä ei ole virallisesti arvioitu tehokkuuden suhteen WHIM-oireyhtymässä (WHIMS); Kuitenkin kliinisen kokemuksemme perusteella, joka perustuu 24 WHIM-potilaan hoitoon National Institutes of Healthissa (NIH) vuodesta 2006 lähtien, toistuvia bakteeri-infektioita esiintyy edelleen huolimatta siitä, että absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) voidaan helposti pitää yllä. 500 solua/mikrolitra G-CSF:llä ja IgG-tasot voidaan palauttaa normaalille alueelle IVIg:llä. Siten WHIMS:n tehokkaalle hoidolle on edelleen suuri tyydyttämätön lääketieteellinen tarve huolimatta parhaan hoidon saatavuudesta ja soveltamisesta näille potilaille neutropeniaan ja hypogammaglobulinemiaan. Pleriksafori (Mozobil) on spesifinen pienimolekyylinen CXCR4-antagonisti, jonka FDA on lisensoinut HSC-mobilisaatioon syövän siirtoa varten, ja on siksi looginen ehdokas WHIMS:n molekyylisesti kohdennettuun hoitoon. Hoidon tavoitteena olisi vähentää CXCR4-signalointi normaaliksi, ei nollaan, joten kohdennettu krooninen hoito tällä aineella voi olla turvallista ilman kohdevaikutuksia. Tässä suhteessa kaksi äskettäin tehtyä lyhytaikaista faasin I annoksen nostotutkimusta pleriksaforilla, yksi ryhmästämme, yhteensä 9 potilaalla, osoitti, että lääke voi turvallisesti mobilisoida neutrofiilien lisäksi myös kaikki muut leukosyyttien alaryhmät, jotka ovat vähentyneet WHIM-potilaiden verta. Ryhmämme suorittama I vaiheen seurantatutkimus, jossa 3 potilasta sai pleriksaforia 0,02-0,04 mg/kg/d 6 kuukauden ajan osoitti, että nämä hematopoieettiset vaikutukset olivat kestäviä. Lisäksi pleriksaforin infektioiden esiintymistiheys väheni verrattuna kolmen vuoden ajalta ennen hoidon aloittamista saatuihin retrospektiivisiin tietoihin ja yhden vuoden ajalta hoidon lopettamisen jälkeen kerättyihin prospektiivisiin tietoihin, vaikka 2 potilaista käytti GCSF:ää vertailujaksojen aikana. Hoidon aikana ei ilmaantunut uusia syyliä ja useat olemassa olevat syylät paranivat tai paranivat. Vaikka nämä tulokset ovat rohkaisevia, tutkittujen potilaiden pieni määrä, lääkehoidon rajoitettu kesto ja kontrollitietojen retrospektiivinen louhinta jättävät avoimeksi kysymyksen, onko pleriksafori todella tehokas kliinisiin tuloksiin WHIMS:ssä. Tässä kuvattu satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, ristikkäinen tutkimus on suunniteltu vastaamaan tähän kysymykseen määrittämällä pleriksaforin pitkän aikavälin turvallisuus ja kliininen teho (ensisijainen päätetapahtuma: infektion vakavuus; useita toissijaisia ​​päätepisteitä, mukaan lukien syylien hallinta) verrattuna G-CSF:ään. 10–75-vuotiaiden WHIMS-potilaiden hoitoon. G-CSF tarvitaan vertailuaineena, koska sen käyttö on hyväksytty potilailla, joilla on vaikea synnynnäinen neutropenia (SCN).

Lyhyt selvitys tutkimuksesta aiomme satunnaistaa 20 potilasta ja hoitaa heitä kaksoissokkoutetusti 1 vuoden ajan G-CSF:llä ja 1 vuoden pleriksaforilla käyttäen crossover-mallia, jotta infektion vakavuus voidaan suoraan vertailla hoidon aikana molemmilla aineilla annoksilla. määräytyy potilaan yksilöllisen neutrofiilivasteen mukaan. Tapahtumien aikataulu on esitetty liitteessä A. Tiedot analysoidaan Tilastot-osiossa (14. jakso) määritellyllä tavalla satunnaistamisen jälkeen. Myös siedettävyys ja potilaan lääkemieltymys arvioidaan.