Plerixafor versus G-CSF bij de behandeling van mensen met het WHIM-syndroom

Wratten, hypogammaglobulinemie, infecties en myelokathexissyndroom (WHIMS) is een zeldzame gecombineerde primaire immunodeficiëntiestoornis die wordt veroorzaakt door gain-of-function-mutaties in het gen voor de chemokinereceptor CXCR4. Normaal gesproken wordt CXCR4 tot expressie gebracht op de meeste subsets van leukocyten en functioneert het gedeeltelijk om hematopoëtische stamcellen (HSC) en neutrofielen te bevorderen die naar het beenmerg gaan en daar worden vastgehouden. WHIM-mutaties veranderen de CXCR4-carboxylterminus, wat de receptorsignalering verbetert en verlengt. Als gevolg hiervan wordt de afvoer van normaal geproduceerde en functionele neutrofielen van het beenmerg naar het bloed belemmerd, wat neutropenie veroorzaakt, een beenmergpathologische bevinding die myelokathexis wordt genoemd. Een soortgelijk mechanisme kan ook van invloed zijn op andere subgroepen van leukocyten, aangezien WHIM-patiënten meestal panleukopenisch zijn. Bijgevolg zijn WHIM-patiënten vatbaar voor frequente acute bacteriële infecties, vooral in het slokdarmkanaal, die chronische morbiditeit, ademhalingsinsufficiëntie en in sommige gevallen voortijdige dood kunnen veroorzaken. WHIM-patiënten hebben ook duidelijke moeite met het opruimen van infecties met humaan papillomavirus (HPV), wat resulteert in aanhoudende huid- en anogenitale wratten die in verschillende gerapporteerde gevallen zijn geëvolueerd tot kanker. Er zijn ook verschillende sterfgevallen opgetreden als gevolg van kanker die verband houdt met een infectie met het Epstein-Barr-virus (EBV). Therapieën die momenteel voor WHIMS worden gebruikt, zijn niet-specifiek en duur, en omvatten Granulocyte Colony-Stimulating Factor (G-CSF) (het medicijn dat momenteel is goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA) voor de behandeling van ernstige congenitale neutropenie), intraveneus immunoglobuline (IVIg) en profylactische antibiotica. Geen van deze maatregelen is formeel geëvalueerd op werkzaamheid bij het WHIM-syndroom (WHIMS); echter, in onze klinische ervaring op basis van de behandeling van 24 WHIM-patiënten die sinds 2006 bij de National Institutes of Health (NIH) zijn gezien, blijven terugkerende bacteriële infecties optreden, ondanks het feit dat het absolute aantal neutrofielen (ANC) gemakkelijk kan worden gehandhaafd boven 500 cellen/microliter door G-CSF en IgG-niveaus kunnen worden hersteld tot het normale bereik door IVIg. Er blijft dus een grote onvervulde medische behoefte aan effectieve therapie bij WHIMS, ondanks de beschikbaarheid en toepassing van de beste therapie voor neutropenie en hypogammaglobulinemie bij deze patiënten. Plerixafor (Mozobil) is een specifieke antagonist van kleine moleculen van CXCR4, goedgekeurd door de FDA voor HSC-mobilisatie voor transplantatie bij kanker, en is daarom een ​​logische kandidaat voor moleculair gerichte behandeling van WHIMS. Het doel van de behandeling zou zijn om de CXCR4-signalering terug te brengen tot normaal, niet tot nul. Bij afwezigheid van off-target effecten kan gerichte chronische behandeling met dit middel dus veilig zijn. In dit opzicht toonden 2 recente korte termijn Fase I dosis-escalatiestudies van plerixafor, één uit onze groep, bij in totaal 9 patiënten aan dat het geneesmiddel veilig niet alleen neutrofielen kon mobiliseren, maar ook alle andere subgroepen van leukocyten die in de bloed van WHIM-patiënten. Een vervolg Fase I studie, uitgevoerd door onze groep, bij 3 patiënten die plerixafor 0,02-0,04 kregen mg/kg/d gedurende 6 maanden toonden aan dat deze hematopoietische effecten duurzaam waren. Bovendien was de frequentie van infectie met plerixafor verminderd in vergelijking met retrospectieve gegevens die werden verzameld gedurende de drie jaar voorafgaand aan het starten van de therapie en prospectieve gegevens die werden verzameld gedurende één jaar na het beëindigen van de therapie, hoewel 2 van de patiënten GCSF gebruikten tijdens de vergelijkingsperioden. Er kwamen tijdens de behandeling geen nieuwe wratten voor en verschillende bestaande wratten verbeterden of verdwenen. Hoewel deze resultaten bemoedigend zijn, laten het kleine aantal bestudeerde patiënten, de beperkte duur van de medicamenteuze behandeling en retrospectieve mining van controlegegevens de vraag open of plerixafor echt werkzaam is voor klinische resultaten bij WHIMS. De hier beschreven gerandomiseerde, dubbelblinde, cross-over studie is ontworpen om deze vraag te beantwoorden door de veiligheid en klinische werkzaamheid op lange termijn (primair eindpunt: ernst van de infectie; meerdere secundaire eindpunten inclusief wrattencontrole) vast te stellen van plerixafor in vergelijking met G-CSF in de behandeling van WHIMS-patiënten van 10-75 jaar. G-CSF als comparator is vereist vanwege het goedgekeurde gebruik bij patiënten met ernstige congenitale neutropenie (SCN).

Korte schets van de studie we zijn van plan om 20 patiënten te randomiseren en ze op een dubbelblinde manier te behandelen gedurende 1 jaar met G-CSF en 1 jaar met plerixafor met behulp van een cross-overontwerp om een ​​directe vergelijking van de ernst van de infectie mogelijk te maken tijdens de behandeling met beide middelen, in doses bepaald door de individuele neutrofielenrespons van de patiënt. Bijlage A bevat een schema met gebeurtenissen. De gegevens zullen na randomisatie worden geanalyseerd zoals gespecificeerd in de sectie Statistieken (sectie 14). De verdraagbaarheid en de voorkeur van de patiënt voor geneesmiddelen zullen ook worden beoordeeld.