Plerixafor 对比 G-CSF 治疗 WHIM 综合征患者

疣、低丙种球蛋白血症、感染和骨髓增生异常综合征 (WHIMS) 是一种罕见的联合原发性免疫缺陷病，由趋化因子受体 CXCR4 基因的功能获得性突变引起。 通常，CXCR4 在大多数白细胞亚群上表达，部分功能是促进造血干细胞 (HSC) 和嗜中性粒细胞归巢并保留在骨髓中。 WHIM 突变会改变 CXCR4 的羧基末端，从而增强和延长受体信号传导。 结果，正常产生的和功能性嗜中性粒细胞从骨髓到血液的流出受到损害，导致嗜中性粒细胞减少，这是一种称为骨髓细胞增多症的骨髓病理学发现。 类似的机制也可能影响其他白细胞亚群，因为 WHIM 患者通常是泛白细胞减少症。 因此，WHIM 患者容易发生频繁的急性细菌感染，尤其是窦肺，这可能导致慢性病态、呼吸功能不全，在某些情况下甚至过早死亡。 WHIM 患者也明显难以清除人乳头瘤病毒 (HPV) 感染，导致持续的皮肤和肛门生殖器疣，在一些报告的病例中已经演变成癌症。 由于与爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV) 感染相关的癌症，也发生了几起死亡事件。 目前用于 WHIMS 的疗法是非特异性且昂贵的，包括粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)（目前美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于治疗严重先天性中性粒细胞减少症的药物）、静脉注射免疫球蛋白 (IVIg)和预防性抗生素。 这些措施均未正式评估 WHIM 综合征 (WHIMS) 的疗效；然而，根据我们基于 2006 年以来在美国国立卫生研究院 (NIH) 治疗的 24 名 WHIM 患者的临床经验，尽管嗜中性粒细胞绝对计数 (ANC) 可以很容易地维持在高于500个细胞/微升的G-CSF和IgG水平可以通过IVIg恢复到正常范围。 因此，尽管对这些患者的中性粒细胞减少症和低丙种球蛋白血症有最佳治疗方法，但有效治疗 WHIMS 的主要医疗需求仍未得到满足。 Plerixafor (Mozobil ) 是一种特定的 CXCR4 小分子拮抗剂，已获得 FDA 许可用于癌症移植的 HSC 动员，因此是 WHIMS 分子靶向治疗的合乎逻辑的候选药物。 治疗的目标是将 CXCR4 信号降低到正常水平，而不是降低到零，因此，在没有任何脱靶效应的情况下，使用该药物进行靶向慢性治疗可能是安全的。 在这方面，普乐沙福最近的 2 项短期 I 期剂量递增研究（我们组中的一项）在总共 9 名患者中表明，该药物不仅可以安全地动员嗜中性粒细胞，还可以动员所有其他白细胞亚群，这些白细胞亚群在WHIM 患者的血液。 我们小组对 3 名给予普乐沙福 0.02-0.04 的患者进行的后续 I 期研究 mg/kg/d 6 个月证明这些造血作用是持久的。 此外，与开始治疗前三年的回顾性数据和结束治疗后一年收集的前瞻性数据相比，plerixafor 的感染频率有所降低，即使在比较期间有 2 名患者正在服用 GCSF。 治疗期间没有出现新的疣，一些现有的疣得到改善或消退。 尽管这些结果令人鼓舞，但研究的患者数量少、药物治疗持续时间有限以及对照数据的回顾性挖掘让人们质疑普乐沙福是否对 WHIMS 的临床结果真正有效。 此处描述的随机、双盲、交叉试验旨在通过确定普乐沙福与 G-CSF 在治疗 10-75 岁的 WHIMS 患者。 G-CSF 作为对照物是必需的，因为它被批准用于患有严重先天性中性粒细胞减少症 (SCN) 的患者。

研究简要概述 我们打算将 20 名患者随机分组，并以双盲方式对他们进行为期 1 年的 G-CSF 治疗和 1 年的普乐沙福治疗，使用交叉设计，以便直接比较两种药物治疗期间的感染严重程度，剂量由患者的个体中性粒细胞反应决定。 附录 A 中提供了事件时间表。数据将在随机化后按照统计部分（第 14 部分）中的规定进行分析。 还将评估耐受性和患者药物偏好。