Plerixafor Versus G-CSF nel trattamento delle persone con sindrome WHIM

Le verruche, l'ipogammaglobulinemia, le infezioni e la sindrome da mielocatessi (WHIMS) sono una rara malattia da immunodeficienza primaria combinata causata da mutazioni con guadagno di funzione nel gene per il recettore delle chemochine CXCR4. Normalmente, CXCR4 è espresso sulla maggior parte dei sottoinsiemi di leucociti e funziona in parte per promuovere la cellula staminale ematopoietica (HSC) e l'homing dei neutrofili e la ritenzione nel midollo osseo. Le mutazioni WHIM alterano il terminale carbossilico CXCR4, che migliora e prolunga la segnalazione del recettore. Di conseguenza, l'uscita dei neutrofili normalmente prodotti e funzionali dal midollo osseo al sangue è compromessa causando neutropenia, un reperto patologico del midollo osseo denominato mielocatessi. Un meccanismo simile può interessare anche altri sottogruppi di leucociti poiché i pazienti WHIM di solito sono panleucopenici. Di conseguenza, i pazienti WHIM sono predisposti a frequenti infezioni batteriche acute, specialmente nel tratto sinopolmonare, che possono causare morbilità cronica, insufficienza respiratoria e in alcuni casi morte prematura. I pazienti WHIM hanno anche notevoli difficoltà a eliminare le infezioni da papillomavirus umano (HPV), con conseguenti verruche cutanee e anogenitali persistenti che in diversi casi segnalati si sono evolute in cancro. Diversi decessi si sono verificati anche a causa di cancro associato all'infezione da virus Epstein-Barr (EBV). Le terapie attualmente utilizzate per WHIMS sono aspecifiche e costose e includono il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) (il farmaco attualmente approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento della grave neutropenia congenita), l'immunoglobulina endovenosa (IVIg) e profilassi antibiotica. Nessuna di queste misure è stata formalmente valutata per l'efficacia nella sindrome WHIM (WHIMS); tuttavia, nella nostra esperienza clinica basata sul trattamento di 24 pazienti WHIM visitati presso il National Institutes of Health (NIH) dal 2006, continuano a verificarsi infezioni batteriche ricorrenti, nonostante il fatto che la conta assoluta dei neutrofili (ANC) possa essere prontamente mantenuta al di sopra 500 cellule/microlitro di G-CSF e i livelli di IgG possono essere riportati al range normale da IVIg. Pertanto, continua ad esserci un importante bisogno medico insoddisfatto di una terapia efficace nei WHIMS nonostante la disponibilità e l'applicazione della migliore terapia per la neutropenia e l'ipogammaglobulinemia in questi pazienti. Plerixafor (Mozobil) è un antagonista specifico di piccole molecole di CXCR4, autorizzato dalla FDA per la mobilizzazione delle HSC per il trapianto nel cancro, ed è quindi un candidato logico per il trattamento a bersaglio molecolare dei WHIMS. L'obiettivo del trattamento sarebbe quello di ridurre la segnalazione di CXCR4 alla normalità, non a zero, quindi, in assenza di effetti fuori bersaglio, il trattamento cronico mirato con questo agente potrebbe essere sicuro. A questo proposito, 2 recenti studi di dose-escalation di fase I a breve termine di plerixafor, uno del nostro gruppo, su un totale di 9 pazienti hanno dimostrato che il farmaco potrebbe mobilizzare in modo sicuro non solo i neutrofili, ma anche tutti gli altri sottogruppi di leucociti che sono diminuiti nel sangue dei pazienti WHIM. Uno studio di fase I di follow-up, condotto dal nostro gruppo, in 3 pazienti trattati con plerixafor 0,02-0,04 mg/kg/die per 6 mesi hanno dimostrato che questi effetti ematopoietici erano durevoli. Inoltre, la frequenza dell'infezione è stata ridotta con plerixafor rispetto ai dati retrospettivi estratti per i tre anni prima dell'inizio della terapia e ai dati prospettici raccolti per un anno dopo la fine della terapia, anche se 2 dei pazienti stavano assumendo GCSF durante i periodi di confronto. Durante il trattamento non si sono verificate nuove verruche e diverse verruche esistenti sono migliorate o risolte. Sebbene questi risultati siano incoraggianti, l'esiguo numero di pazienti studiati, la durata limitata del trattamento farmacologico e l'estrazione retrospettiva dei dati di controllo lasciano aperta la questione se il plerixafor sia veramente efficace per gli esiti clinici in WHIMS. Lo studio randomizzato, in doppio cieco, crossover qui descritto è progettato per rispondere a questa domanda stabilendo la sicurezza a lungo termine e l'efficacia clinica (endpoint primario: gravità dell'infezione; endpoint secondari multipli incluso il controllo delle verruche) di plerixafor rispetto a G-CSF nel trattamento di pazienti WHIMS di età compresa tra 10 e 75 anni. G-CSF come comparatore è richiesto a causa del suo uso approvato in pazienti con grave neutropenia congenita (SCN).

Breve schema dello studio intendiamo randomizzare 20 pazienti e trattarli in doppio cieco per 1 anno con G-CSF e 1 anno con plerixafor utilizzando un disegno crossover per consentire il confronto diretto della gravità dell'infezione durante il trattamento con entrambi gli agenti, alle dosi determinato dalla risposta neutrofila individuale del paziente. Un programma degli eventi è stato fornito nell'Appendice A. I dati saranno analizzati come specificato nella sezione Statistiche (Sezione 14) dopo la randomizzazione. Verranno inoltre valutate la tollerabilità e la preferenza farmacologica del paziente.