Plerixafor versus G-CSF en el tratamiento de personas con síndrome de WHIM

El síndrome de verrugas, hipogammaglobulinemia, infecciones y mielotaxis (WHIMS, por sus siglas en inglés) es un trastorno de inmunodeficiencia primaria combinado raro causado por mutaciones de ganancia de función en el gen del receptor de quimiocinas CXCR4. Normalmente, CXCR4 se expresa en la mayoría de los subconjuntos de leucocitos y funciona en parte para promover el alojamiento y la retención de células madre hematopoyéticas (HSC) y neutrófilos en la médula ósea. Las mutaciones de WHIM alteran el extremo carboxilo de CXCR4, lo que mejora y prolonga la señalización del receptor. Como resultado, la salida de neutrófilos normalmente producidos y funcionales de la médula ósea a la sangre se ve afectada y se produce neutropenia, un hallazgo patológico de la médula ósea denominado mielocatexis. Un mecanismo similar también puede afectar a otros subconjuntos de leucocitos, ya que los pacientes de WHIM suelen ser panleucopénicos. En consecuencia, los pacientes de WHIM están predispuestos a infecciones bacterianas agudas frecuentes, especialmente en el tracto sinopulmonar, que pueden causar morbilidad crónica, insuficiencia respiratoria y, en algunos casos, muerte prematura. Los pacientes de WHIM también tienen una marcada dificultad para eliminar las infecciones por el virus del papiloma humano (VPH), lo que da como resultado verrugas cutáneas y anogenitales persistentes que, en varios casos informados, se han convertido en cáncer. También se han producido varias muertes debido al cáncer asociado con la infección por el virus Epstein-Barr (EBV). Las terapias que se usan actualmente para WHIMS son inespecíficas y costosas, e incluyen factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) (el medicamento actualmente aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para tratar la neutropenia congénita grave), inmunoglobulina intravenosa (IVIg) y antibióticos profilácticos. Ninguna de estas medidas ha sido evaluada formalmente por su eficacia en el síndrome WHIM (WHIMS); sin embargo, en nuestra experiencia clínica basada en el tratamiento de 24 pacientes WHIM atendidos en los Institutos Nacionales de Salud (NIH) desde 2006, continúan ocurriendo infecciones bacterianas recurrentes, a pesar de que el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) se puede mantener fácilmente por encima de 500 células/microlitro por G-CSF y los niveles de IgG pueden restaurarse al rango normal por IVIg. Por lo tanto, sigue existiendo una importante necesidad médica no satisfecha de una terapia eficaz en WHIMS a pesar de la disponibilidad y aplicación de la mejor terapia para la neutropenia y la hipogammaglobulinemia en estos pacientes. Plerixafor (Mozobil) es un antagonista de molécula pequeña específico de CXCR4, autorizado por la FDA para la movilización de HSC para trasplante en cáncer y, por lo tanto, es un candidato lógico para el tratamiento dirigido molecularmente de WHIMS. El objetivo del tratamiento sería reducir la señalización de CXCR4 a la normalidad, no a cero, por lo tanto, en ausencia de efectos fuera del objetivo, el tratamiento crónico dirigido con este agente puede ser seguro. En este sentido, 2 estudios recientes de escalado de dosis de fase I a corto plazo de plerixafor, uno de nuestro grupo, en un total de 9 pacientes demostraron que el fármaco podría movilizar de manera segura no solo los neutrófilos, sino también todos los demás subconjuntos de leucocitos que están disminuidos en el sangre de pacientes de WHIM. Un estudio de seguimiento de Fase I, realizado por nuestro grupo, en 3 pacientes que recibieron plerixafor 0,02-0,04 mg/kg/d durante 6 meses demostró que estos efectos hematopoyéticos eran duraderos. Además, la frecuencia de infección se redujo con plerixafor en comparación con los datos retrospectivos extraídos durante los tres años antes de comenzar la terapia y los datos prospectivos recopilados durante un año después de finalizar la terapia, a pesar de que 2 de los pacientes estaban tomando GCSF durante los períodos de tiempo de comparación. No aparecieron nuevas verrugas durante el tratamiento y varias verrugas existentes mejoraron o se resolvieron. Aunque estos resultados son alentadores, el pequeño número de pacientes estudiados, la duración limitada del tratamiento farmacológico y la extracción retrospectiva de datos de control dejan abierta la duda de si el plerixafor es realmente eficaz para los resultados clínicos en WHIMS. El ensayo cruzado, aleatorizado, doble ciego que se describe aquí está diseñado para responder a esta pregunta mediante el establecimiento de la seguridad y la eficacia clínica a largo plazo (criterio de valoración principal: gravedad de la infección; múltiples criterios de valoración secundarios, incluido el control de las verrugas) de plerixafor en comparación con G-CSF en el tratamiento de pacientes WHIMS de 10 a 75 años de edad. Se requiere G-CSF como comparador debido a su uso aprobado en pacientes con neutropenia congénita grave (SCN).

Breve resumen del estudio: tenemos la intención de aleatorizar a 20 pacientes y tratarlos de manera doble ciego durante 1 año con G-CSF y 1 año con plerixafor utilizando un diseño cruzado para permitir la comparación directa de la gravedad de la infección durante el tratamiento con ambos agentes, en dosis determinada por la respuesta individual de los neutrófilos del paciente. Se proporciona un programa de eventos en el Apéndice A. Los datos se analizarán como se especifica en la sección Estadísticas (Sección 14) después de la aleatorización. También se evaluará la tolerabilidad y la preferencia del medicamento por parte del paciente.