WHIM 증후군 환자 치료에서 Plerixafor와 G-CSF 비교

사마귀, 저감마글로불린혈증, 감염 및 골수정체 증후군(WHIMS)은 케모카인 수용체 CXCR4에 대한 유전자의 기능 획득 돌연변이로 인해 발생하는 드문 복합 원발성 면역결핍 질환입니다. 일반적으로 CXCR4는 대부분의 백혈구 하위 집합에서 발현되며 부분적으로 조혈 줄기 세포(HSC)와 호중구를 골수로 유도하고 유지하는 기능을 합니다. WHIM 돌연변이는 수용체 신호 전달을 강화하고 연장하는 CXCR4 카르복실 말단을 변경합니다. 결과적으로 골수에서 혈액으로 정상적으로 생성되고 기능적인 호중구의 배출이 손상되어 호중구 감소증(myelokathexis라고 하는 골수 병리학적 소견)을 유발합니다. WHIM 환자는 일반적으로 범백혈구 감소증이기 때문에 유사한 메커니즘이 다른 백혈구 하위 집합에도 영향을 미칠 수 있습니다. 결과적으로 WHIM 환자는 만성 이환율, 호흡 부전 및 경우에 따라 조기 사망을 유발할 수 있는 특히 부비동관에서 빈번한 급성 세균 감염에 걸리기 쉽습니다. WHIM 환자는 또한 HPV(Human Papillomavirus) 감염을 제거하는 데 현저한 어려움을 겪어 여러 보고 사례에서 암으로 발전한 지속적인 피부 및 항문 생식기 사마귀를 초래했습니다. Epstein-Barr 바이러스(EBV) 감염과 관련된 암으로 인해 여러 사망이 발생했습니다. 현재 WHIMS에 사용되는 치료법은 비특이적이며 비용이 많이 들고 Granulocyte Colony-Stimulating Factor(G-CSF)(심각한 선천성 호중구 감소증 치료를 위해 현재 미국 식품의약국(FDA)에서 승인한 약물), 정맥 면역글로불린(IVIg) 등이 있습니다. , 및 예방 항생제. WHIM 증후군(WHIMS)의 효능에 대해 공식적으로 평가된 조치는 없습니다. 그러나 2006년부터 국립보건원(National Institutes of Health, NIH)에서 24명의 WHIM 환자 치료를 기반으로 한 임상 경험에서 절대 호중구 수(ANC)가 쉽게 이상으로 유지될 수 있음에도 불구하고 재발성 세균 감염이 계속 발생합니다. G-CSF에 의해 500 세포/마이크로리터, IVIg에 의해 IgG 수준이 정상 범위로 회복될 수 있습니다. 따라서 이러한 환자의 호중구감소증 및 저감마글로불린혈증에 대한 최상의 치료법의 이용 가능성과 적용에도 불구하고 WHIMS에서 효과적인 치료법에 대한 주요 미충족 의료 수요가 계속 존재합니다. Plerixafor(Mozobil)는 CXCR4의 특정 소분자 길항제이며 암 이식을 위한 HSC 동원에 대해 FDA의 허가를 받았으며 따라서 WHIMS의 분자 표적 치료를 위한 논리적 후보입니다. 치료의 목표는 CXCR4 신호를 0이 아닌 정상으로 감소시키는 것이므로 비표적 효과가 없는 경우 이 제제를 사용한 만성 표적 치료는 안전할 수 있습니다. 이와 관련하여, 총 9명의 환자에 대한 우리 그룹의 한 명인 plerixafor의 최근 2개의 단기 1상 용량 증량 연구는 약물이 호중구뿐만 아니라 WHIM 환자의 혈액. 0.02-0.04에 대해 plerixa를 투여한 3명의 환자를 대상으로 우리 그룹에서 수행한 후속 1상 연구 6개월 동안 mg/kg/d는 이러한 조혈 효과가 지속된다는 것을 입증했습니다. 또한 비교 기간 동안 2명의 환자가 GCSF를 복용하고 있었음에도 불구하고 치료 시작 전 3년 동안 마이닝한 후향적 데이터와 치료 종료 후 1년 동안 수집한 전향적 데이터에 비해 감염 빈도가 plerixafor에서 감소했습니다. 치료 중 새로운 사마귀는 발생하지 않았으며 기존의 여러 사마귀가 개선되거나 해결되었습니다. 이러한 결과는 고무적이지만 연구 대상 환자 수가 적고 약물 치료 기간이 제한적이며 제어 데이터의 후향적 마이닝으로 인해 plerixafor가 WHIMS의 임상 결과에 진정으로 효과적인지 의문이 남습니다. 여기에 설명된 무작위, 이중 맹검, 교차 시험은 G-CSF와 비교하여 plerixafor의 장기 안전성 및 임상 효능(1차 평가변수: 감염 중증도, 사마귀 제어를 포함한 여러 이차 평가변수)을 확립하여 이 질문에 답하도록 설계되었습니다. 10-75세의 WHIMS 환자 치료. G-CSF는 중증 선천성 호중구감소증(SCN) 환자에서 사용이 승인되었기 때문에 대조약으로 필요합니다.

간략한 연구 개요 우리는 20명의 환자를 무작위 배정하고 G-CSF로 1년, plerixa로 1년 동안 이중맹검 방식으로 치료할 계획입니다. 환자의 개별 호중구 반응에 의해 결정됩니다. 이벤트 일정은 부록 A에 제공되어 있습니다. 데이터는 무작위 추출 후 통계 섹션(섹션 14)에 지정된 대로 분석됩니다. 내약성 및 환자 약물 선호도도 평가됩니다.