Plerixafor versus G-CSF bei der Behandlung von Menschen mit WHIM-Syndrom

Warzen, Hypogammaglobulinämie, Infektionen und Myelokathexis-Syndrom (WHIMS) ist eine seltene kombinierte primäre Immunschwächekrankheit, die durch Gain-of-Function-Mutationen im Gen für den Chemokinrezeptor CXCR4 verursacht wird. Normalerweise wird CXCR4 auf den meisten Leukozyten-Untergruppen exprimiert und dient teilweise dazu, die Ansiedlung von hämatopoetischen Stammzellen (HSC) und Neutrophilen im Knochenmark und deren Retention zu fördern. WHIM-Mutationen verändern den CXCR4-Carboxylterminus, was die Rezeptorsignalisierung verstärkt und verlängert. Infolgedessen wird der Austritt von normal produzierten und funktionsfähigen Neutrophilen aus dem Knochenmark in das Blut beeinträchtigt, was zu einer Neutropenie führt, einem pathologischen Befund des Knochenmarks, der als Myelokathexie bezeichnet wird. Ein ähnlicher Mechanismus kann auch andere Untergruppen von Leukozyten beeinflussen, da WHIM-Patienten normalerweise panleukopenisch sind. Folglich sind WHIM-Patienten anfällig für häufige akute bakterielle Infektionen, insbesondere im Sinopulmonaltrakt, die zu chronischer Morbidität, respiratorischer Insuffizienz und in einigen Fällen zum vorzeitigen Tod führen können. WHIM-Patienten haben auch deutliche Schwierigkeiten, Infektionen mit dem humanen Papillomavirus (HPV) zu beseitigen, was zu anhaltenden kutanen und anogenitalen Warzen führt, die sich in mehreren gemeldeten Fällen zu Krebs entwickelt haben. Mehrere Todesfälle sind auch aufgrund von Krebs im Zusammenhang mit einer Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) aufgetreten. Die derzeit für WHIMS verwendeten Therapien sind unspezifisch und teuer und umfassen den Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) (das Medikament, das derzeit von der Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung schwerer angeborener Neutropenie zugelassen ist), intravenöses Immunglobulin (IVIg). , und prophylaktische Antibiotika. Keine dieser Maßnahmen wurde formell auf Wirksamkeit beim WHIM-Syndrom (WHIMS) untersucht; In unserer klinischen Erfahrung, die auf der Behandlung von 24 WHIM-Patienten basiert, die seit 2006 bei den National Institutes of Health (NIH) behandelt wurden, treten jedoch weiterhin rezidivierende bakterielle Infektionen auf, obwohl die absolute Neutrophilenzahl (ANC) leicht darüber gehalten werden kann 500 Zellen/Mikroliter durch G-CSF und IgG-Spiegel können durch IVIg auf den normalen Bereich zurückgeführt werden. Daher besteht trotz der Verfügbarkeit und Anwendung der besten Therapie für Neutropenie und Hypogammaglobulinämie bei diesen Patienten weiterhin ein großer ungedeckter medizinischer Bedarf an einer wirksamen Therapie bei WHIMS. Plerixafor (Mozobil) ist ein spezifischer niedermolekularer Antagonist von CXCR4, der von der FDA für die HSC-Mobilisierung für die Transplantation bei Krebs zugelassen ist, und ist daher ein logischer Kandidat für die molekular zielgerichtete Behandlung von WHIMS. Das Ziel der Behandlung wäre es, die CXCR4-Signalisierung auf den Normalwert und nicht auf Null zu reduzieren, sodass eine gezielte chronische Behandlung mit diesem Wirkstoff sicher sein kann, wenn keine Off-Target-Effekte auftreten. In diesem Zusammenhang zeigten zwei kürzlich durchgeführte Kurzzeit-Phase-I-Dosiseskalationsstudien mit Plerixafor, eine aus unserer Gruppe, bei insgesamt 9 Patienten, dass das Medikament nicht nur Neutrophile, sondern auch alle anderen Leukozyten-Untergruppen, die in der Gruppe verringert sind, sicher mobilisieren kann Blut von WHIM-Patienten. Eine Folgestudie der Phase I, durchgeführt von unserer Gruppe, bei 3 Patienten, denen Plerixafor 0,02-0,04 verabreicht wurde mg/kg/Tag über 6 Monate zeigte, dass diese hämatopoetischen Wirkungen dauerhaft waren. Darüber hinaus war die Häufigkeit von Infektionen unter Plerixafor im Vergleich zu retrospektiven Daten, die für die drei Jahre vor Beginn der Therapie erhoben wurden, und prospektiven Daten, die für ein Jahr nach Beendigung der Therapie erhoben wurden, reduziert, obwohl 2 der Patienten während der Vergleichszeiträume GCSF einnahmen. Während der Behandlung traten keine neuen Warzen auf und mehrere bestehende Warzen verbesserten sich oder lösten sich auf. Obwohl diese Ergebnisse ermutigend sind, lassen die geringe Anzahl der untersuchten Patienten, die begrenzte Dauer der medikamentösen Behandlung und die retrospektive Auswertung von Kontrolldaten die Frage offen, ob Plerixafor für klinische Ergebnisse bei WHIMS wirklich wirksam ist. Die hier beschriebene randomisierte, doppelblinde Crossover-Studie soll diese Frage beantworten, indem sie die langfristige Sicherheit und klinische Wirksamkeit (primärer Endpunkt: Schweregrad der Infektion; mehrere sekundäre Endpunkte, einschließlich Warzenkontrolle) von Plerixafor im Vergleich zu G-CSF in der Behandlung von WHIMS-Patienten im Alter von 10-75 Jahren. G-CSF als Vergleichspräparat ist aufgrund seiner zugelassenen Anwendung bei Patienten mit schwerer kongenitaler Neutropenie (SCN) erforderlich.

Kurzer Überblick über die Studie Wir beabsichtigen, 20 Patienten zu randomisieren und sie doppelblind für 1 Jahr mit G-CSF und 1 Jahr mit Plerixafor zu behandeln, wobei ein Crossover-Design verwendet wird, um einen direkten Vergleich der Infektionsschwere während der Behandlung mit beiden Wirkstoffen in Dosierungen zu ermöglichen bestimmt durch die individuelle Neutrophilenreaktion des Patienten. Ein Zeitplan der Ereignisse ist in Anhang A bereitgestellt. Die Daten werden nach der Randomisierung wie im Abschnitt Statistik (Abschnitt 14) angegeben analysiert. Verträglichkeit und Arzneimittelpräferenz des Patienten werden ebenfalls bewertet.