Plerixafor versus G-CSF i behandling af mennesker med WHIM-syndrom

Vorter, hypogammaglobulinæmi, infektioner og myelokathexis syndrom (WHIMS) er en sjælden kombineret primær immundefekt lidelse forårsaget af gain-of-function mutationer i genet for kemokinreceptoren CXCR4. Normalt udtrykkes CXCR4 på de fleste leukocytundergrupper og fungerer til dels for at fremme hæmatopoietiske stamceller (HSC) og neutrofil homing til og retention i knoglemarv. WHIM-mutationer ændrer CXCR4-carboxylterminalen, hvilket øger og forlænger receptorsignalering. Som et resultat heraf svækkes udgang af normalt producerede og funktionelle neutrofiler fra knoglemarven til blodet, hvilket forårsager neutropeni, et patologisk fund i knoglemarven, der omtales som myelokathexis. En lignende mekanisme kan også påvirke andre leukocytundergrupper, da WHIM-patienter normalt er panleukopeniske. Som følge heraf er WHIM-patienter disponerede for hyppige akutte bakterielle infektioner, især i sinopulmonale kanalen, som kan forårsage kronisk morbiditet, respiratorisk insufficiens og i nogle tilfælde for tidlig død. WHIM-patienter har også udtalte vanskeligheder med at fjerne infektioner med Human Papillomavirus (HPV), hvilket resulterer i vedvarende kutane og anogenitale vorter, som i flere rapporterede tilfælde har udviklet sig til cancer. Adskillige dødsfald er også forekommet på grund af kræft forbundet med Epstein-Barr virus (EBV) infektion. Terapi, der i øjeblikket anvendes til WHIMS, er uspecifikke og dyre og inkluderer Granulocyte Colony-Stimulating Factor (G-CSF) (lægemidlet, der i øjeblikket er godkendt af Food and Drug Administration (FDA) til behandling af svær medfødt neutropeni), intravenøst ​​immunglobulin (IVIg) og profylaktiske antibiotika. Ingen af ​​disse målinger er blevet formelt evalueret for effektivitet ved WHIM-syndrom (WHIMS); i vores kliniske erfaring baseret på behandlingen af ​​24 WHIM-patienter set på National Institutes of Health (NIH) siden 2006, fortsætter tilbagevendende bakterielle infektioner med at forekomme, på trods af at det absolutte neutrofiltal (ANC) let kan opretholdes ovenfor 500 celler/mikroliter af G-CSF og IgG niveauer kan genoprettes til det normale område ved IVIg. Der er således fortsat et stort udækket medicinsk behov for effektiv terapi i WHIMS på trods af tilgængeligheden og anvendelsen af ​​den bedste terapi for neutropeni og hypogammaglobulinemi hos disse patienter. Plerixafor (Mozobil) er en specifik lille molekyle-antagonist af CXCR4, licenseret af FDA til HSC-mobilisering til transplantation i cancer, og er derfor en logisk kandidat til molekylært målrettet behandling af WHIMS. Målet med behandlingen ville være at reducere CXCR4-signalering til normal, ikke til nul, og uden nogen effekt uden for målet kan målrettet kronisk behandling med dette middel være sikker. I denne henseende viste 2 nylige kortsigtede fase I dosis-eskaleringsundersøgelser af plerixafor, en fra vores gruppe, på i alt 9 patienter, at lægemidlet sikkert kunne mobilisere ikke kun neutrofiler, men også alle andre leukocytundergrupper, der er nedsat i blod fra WHIM-patienter. Et opfølgende fase I-studie, udført af vores gruppe, med 3 patienter, der fik plerixafor 0,02-0,04 mg/kg/d i 6 måneder viste, at disse hæmatopoietiske virkninger var holdbare. Desuden blev infektionshyppigheden reduceret på plerixafor sammenlignet med retrospektive data indsamlet for de tre år før behandlingsstart og prospektive data indsamlet i et år efter endt behandling, selvom 2 af patienterne tog GCSF i sammenligningsperioderne. Der opstod ingen nye vorter under behandlingen, og flere eksisterende vorter blev forbedret eller løst. Selvom disse resultater er opmuntrende, lader det lille antal undersøgte patienter, begrænset varighed af lægemiddelbehandling og retrospektiv udvinding af kontroldata åbne for spørgsmålet om, hvorvidt plerixafor virkelig er effektiv til kliniske resultater i WHIMS. Det randomiserede, dobbeltblindede crossover-forsøg, der er beskrevet her, er designet til at besvare dette spørgsmål ved at fastslå den langsigtede sikkerhed og kliniske effekt (primært endepunkt: infektionsgrad; flere sekundære endepunkter inklusive vortekontrol) af plerixafor sammenlignet med G-CSF i behandling af WHIMS-patienter i alderen 10-75 år. G-CSF som komparator er påkrævet på grund af dets godkendte anvendelse til patienter med svær medfødt neutropeni (SCN).

Kort oversigt over undersøgelsen, vi har til hensigt at randomisere 20 patienter og behandle dem på en dobbeltblindet måde i 1 år med G-CSF og 1 år med plerixafor ved brug af et crossover-design for at muliggøre direkte sammenligning af infektions sværhedsgrad under behandling med begge midler i doser bestemmes af patientens individuelle neutrofile respons. En tidsplan for hændelser er angivet i bilag A. Data vil blive analyseret som specificeret i statistikafsnittet (afsnit 14) efter randomisering. Tolerabilitet og patientpræference for lægemidler vil også blive vurderet.