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IV期結腸直腸癌患者の治療におけるZiv-Aflibercept、続いてZiv-Aflibercept、フルオロウラシル、およびロイコボリンカルシウム

2015年5月4日 更新者：University of Southern California

Ziv-Aflibercept の第 II 相試験とそれに続く転移性結腸直腸癌の 3 次治療における 5-FU の追加

この第 II 相試験では、標準治療に耐性のある結腸直腸癌が ziv-アフリベルセプトによる治療を受けながら成長するまでにどれくらいの時間がかかるか、また、ステージ IV の結腸直腸癌患者が進行した後に、フルオロウラシルとロイコボリン カルシウムを ziv-アフリベルセプトに追加することがどの程度うまく機能するかを研究しています。 ziv-アフリベルセプト単独。 Ziv-アフリベルセプトは、腫瘍血管の形成をブロックすることにより、結腸直腸癌の増殖を止める可能性があります。 フルオロウラシルとロイコボリンカルシウムは、化学療法で使用される薬です。 フルオロウラシルは、細胞の増殖と分裂を妨げることにより、腫瘍細胞の増殖を止める働きをします。 ロイコボリン カルシウムは、フルオロウラシルの働きを改善します。 ziv-アフリベルセプトにフルオロウラシルとロイコボリンカルシウムを追加することは、ziv-アフリベルセプト単独で進行した患者にとって効果的な治療法となる可能性があります。

調査の概要

状態

引きこもった

条件

介入・治療

詳細な説明

主な目的:

I. ロイコボリン カルシウム、フルオロウラシル、オキサリプラチン (FOLFOX) およびロイコボリン カルシウム、フルオロウラシルで進行した後、単剤 ziv-アフリベルセプトで治療された転移性結腸直腸癌患者の研究の第 1 フェーズ (PFS1) における無増悪生存期間を決定すること。イリノテカン塩酸塩 (FOLFIRI) とベバシズマブ +/- セツキシマブまたはパニツムマブ。

Ⅱ． ziv-アフリベルセプト単独で進行した後、ziv-アフリベルセプトと5-フルオロウラシル（フルオロウラシル）で治療された転移性結腸直腸癌患者の無増悪生存期間（PFS2）を決定すること。

副次的な目的:

I. 全生存。 Ⅱ． 回答率。 III. 有害事象の発生率と性質。 IV. 成長変調指数 (PFS2/PFS1 の比率)。

三次目標:

I. 単剤 ziv-アフリベルセプト (腫瘍血管内皮増殖因子 [VEGF]、血管内皮増殖因子受容体 [VEGFR]1 および 2、ベースライン血漿ホスファチジルイノシトールグリカン アンカー生合成、クラス F [PlGF])。

Ⅱ． VEGF-A、B、C、D、細胞間接着分子 1 (ICAM)、ケモカイン (C-X-C モチーフ) リガンド 1 (メラノーマ増殖刺激活性、アルファ) (Gro アルファ)、肝細胞増殖因子 (HGF)、幹細胞の血漿レベル治療前および治療の各サイクルでの成長因子ベータ（SCGFベータ）。

III. VEGFA、VEGFR1 & 2 & 3、インターロイキン (IL)8、アンジオポエチン-2 (Ang2)、IL-6、ICAM、PlGF、ニューロピリン (NRP)1 & 2、ケモカイン (C-X-C モチーフ) 受容体の一塩基多型 (SNP) 2 (CXCR2) および血管新生経路のその他。

IV. VEGF B、C、D、VEGFR 3の腫瘍メッセンジャーリボ核酸（mRNA）発現レベル。 NRP 1、2、および VEGF アイソフォームは、試験開始時および疾患の進行時および 5-FU の追加時に採取された生検標本です。

V. バイオマーカーと ziv-アフリベルセプト単独および 5-FU の毒性との相関。

概要：

フェーズ I: 患者は、1 日目に 1 時間かけて ziv-アフリベルセプトを静脈内 (IV) で受け取ります。 コースは、疾患の進行または許容できない毒性がない場合、14 日ごとに繰り返されます。 進行した時点で、患者はフェーズ II に進みます。

フェーズ II: 患者は、1 日目に ziv-アフリベルセプト IV を 1 時間以上、ロイコボリン カルシウム IV を 1 分以上、フルオロウラシル IV を 46 時間以上投与されます。 コースは、疾患の進行または許容できない毒性がない場合、14 日ごとに繰り返されます。

研究治療の完了後、患者は3か月ごとに追跡されます。

研究の種類

介入

段階

  • フェーズ2

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • アメリカ
    • California
      • Los Angeles、California、アメリカ、90089
        • USC Norris Comprehensive Cancer Center

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年歳以上 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  • 以前にFOLFOXおよびFOLFIRIおよびベバシズマブで治療された、組織学的に確認されたステージIVの結腸直腸腺癌、セツキシマブまたはパニツムマブの受領は必要なく、オキサリプラチンおよびイリノテカンベースのレジメンの両方の進行または不耐性を示している;ベースラインの腫瘍評価は、治療開始から28日以内に行う必要があります
  • 患者は容易に生検できる病変を持っている必要があります
  • 代表的な腫瘍組織標本（パラフィンブロックが望ましい）
  • -研究中の2つの生検への同意を含む、研究固有の手順または治療の開始前に署名されたインフォームドコンセント
  • -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0〜2
  • -組織および採血を含むプロトコルに準拠できる
  • 白血球 >= 3,000/mm^3
  • 絶対好中球数 >= 1,000/mm^3
  • 血小板数 >= 75,000/mm^3
  • ヘモグロビン >= 9 g/dL (このレベルを維持または超えるために輸血される場合があります)
  • Cockcroft and Gault式による>= 50 mL/minのクレアチニンクリアランス
  • タンパク尿の尿は<2 +でなければなりません。ベースラインでディップスティック尿検査で 2 つ以上のタンパク尿が発見された患者は、24 時間尿を採取し、24 時間で 1 g 未満のタンパクを示さなければなりません。
  • 総ビリルビン < 1.5 x 正常上限 (ULN)
  • -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼおよびアラニンアミノトランスフェラーゼ < 2.5 x ULN
  • -抗凝固療法を受けていない患者の国際正規化比=<1.5および活性化プロトロンビン時間=<1.5 x ULN
  • 国際正規化比（INR）または活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）が治療限界内（登録機関の医療基準による）である限り、完全用量の経口または非経口抗凝固薬の使用が許可されます。 -最初の研究治療の少なくとも2週間前に、安定した用量の抗凝固薬を服用していた

  • 女性患者は妊娠中または授乳中であってはなりません

    • 出産の可能性のある女性とは、次の基準を満たすすべての女性です (性的指向、卵管結紮を受けている、または選択により独身のままであることに関係なく)。

      • -子宮摘出術または両側卵巣摘出術を受けていません。また
      • 少なくとも連続して 12 か月間、自然に閉経後になっていない (つまり、過去 12 か月のいずれかの時点で月経があった)
    • -出産の可能性がある女性患者は、効果的な非ホルモン避妊手段（子宮内避妊器具、殺精子ゼリーまたは外科的滅菌と組み合わせた避妊のバリア法）を使用することに同意する必要があります研究中および最後の期間から少なくとも6か月間治験薬の投与
    • -子宮が無傷の女性患者（過去24か月の無月経を除く）は、研究への無作為化前の7日以内に血清妊娠検査が陰性でなければなりません
  • -男性患者は、研究中および研究薬の最後の投与から少なくとも6か月間、効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。外科的に滅菌されている場合でも

除外基準:

  • ベバシズマブを除く、標的抗血管新生剤による以前の全身治療;セツキシマブまたはパニツムマブの受領は除外基準ではありません
  • -治療前14日以内に何らかの理由で任意の部位への放射線療法

  • 以下を含むがこれらに限定されない制御されていない併発疾患

    • -含める前の6か月以内の次のいずれか：心筋梗塞、重度/不安定狭心症、冠動脈/末梢動脈バイパス移植片、ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIIIまたはIVのうっ血性心不全、脳卒中または一過性虚血発作
    • -含める前の3か月以内に次のいずれか：グレード3〜4の消化管出血/出血（切除された腫瘍による場合を除く）、治療抵抗性の消化性潰瘍疾患、びらん性食道炎または胃炎、感染性または炎症性腸疾患、憩室炎、肺塞栓症またはその他コントロールされていない血栓塞栓イベント
  • -研究で使用された薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の履歴
  • 動脈血栓塞栓症の病歴
  • -6か月以内の腹部瘻形成、消化管穿孔、または腹部膿瘍の病歴
  • -出血のリスクを伴う遺伝性出血素因または凝固障害の病歴または証拠
  • -患者は妊娠中または授乳中であってはなりません
  • -治験薬の開始前28日以内の主要な外科的処置、開腹生検、または重大な外傷
  • -出血または出血イベント> = CTCAEグレード3 治験薬の開始前の4週間以内
  • 治癒しない傷、潰瘍、または骨折
  • 高血圧のコントロールが不十分（収縮期血圧 [SBP] > 150 mmHg、拡張期血圧 [DBP] > 100 mg Hg）
  • ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の既知の陽性
  • -治療前5年以内の結腸直腸腺癌以外の悪性腫瘍、子宮頸部の適切に治療された上皮内癌、基底細胞または扁平上皮皮膚癌、治癒目的で外科的に治療された限局性前立腺癌、および治癒目的で外科的に治療された上皮内乳管癌を除く
  • 臨床的に検出可能な (身体検査による) サード スペースの流体コレクション (例: 腹水または胸水）は、研究に参加する前にドレナージまたはその他の手順で制御できません
  • -他の治験薬による治療、または無作為化前の28日以内の別の治験薬試験への参加
  • 患者は研究中いつでも同意を取り消すことができます

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：なし
  • 介入モデル：単一グループの割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：治療（アフリベルセプト、ロイコボリンカルシウム、フルオロウラシル）

フェーズ I:

患者は 1 日目に 1 時間以上 ziv-aflibercept IV を受け取ります。 コースは、疾患の進行または許容できない毒性がない場合、14 日ごとに繰り返されます。 進行した時点で、患者はフェーズ II に進みます。

フェーズ II:

患者は、1日目にziv-アフリベルセプトIVを1時間以上、ロイコボリンカルシウムIVを1分以上、フルオロウラシルIVを46時間以上受け取ります。 コースは、疾患の進行または許容できない毒性がない場合、14 日ごとに繰り返されます。
他の：実験用バイオマーカー分析
相関研究
薬：ロイコボリンカルシウム
与えられた IV
他の名前：
  • CF
  • CFR
  • LV
薬：フルオロウラシル
与えられた IV
他の名前：
  • 5-FU
  • 5-フルオロウラシル
  • 5-フルラシル
生物学的：ziv-アフリベルセプト
与えられた IV
他の名前：
  • アフリベルセプト
  • 血管内皮増殖因子トラップ
  • VEGF トラップ
  • ザルトラップ

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
研究の第一段階における無増悪生存期間
時間枠：-ziv-afliberceptの開始から、X線または臨床的進行、死亡の日までの期間、または治療を中止して30日以内
ポイントと精度の推定値、中央値、およびその 95% 信頼区間 (CI) が提供されます。 バイオ マーカーと PFS1 の間の関連を調べるために、各バイオ マーカー レベルによる無増悪生存期間の違いが検出されます。
-ziv-afliberceptの開始から、X線または臨床的進行、死亡の日までの期間、または治療を中止して30日以内
研究の第2フェーズ中の無増悪生存期間
時間枠：-ziv-アフリベルセプトによるフルオロウラシルの開始から、X線または臨床的進行、死亡の日、または治療を中止して30日以内までの期間
Simon の 2 段階最適設計を使用すると、PFS2 の ziv-aflibercept にフルオロウラシルを追加することによる改善を検出する検出力が 90% あり、タイプ I エラー率は 2.3% です。 ポイントと精度の推定値、中央値、およびその 95% CI が提供されます。
-ziv-アフリベルセプトによるフルオロウラシルの開始から、X線または臨床的進行、死亡の日、または治療を中止して30日以内までの期間

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
全生存期間 (OS)
時間枠：単剤ziv-afliberceptによる治療開始から死亡までの期間、最大3年間評価
OSは、このプロトコルで治療された患者の結果を説明するために、カプラン・マイヤープロットで要約されます。
単剤ziv-afliberceptによる治療開始から死亡までの期間、最大3年間評価
固形腫瘍における奏功評価基準1.1を用いて評価した奏功率
時間枠：3年まで
応答率は、最良の応答が完全応答または部分応答である評価可能な患者の割合として計算され、この推定値に対して正確な 95% 信頼区間が計算されます。
3年まで
NCI CTCAE バージョン 4.0 に従って評価された有害事象の発生率
時間枠：治験薬最終投与から30日以内
研究の各段階で観察された毒性は、タイプ（影響を受ける臓器、実験室での決定）、重症度（NCI共通毒性基準および実験室測定の最下点または最大値による）、発症時間、期間、および可逆性、または結果。 これらの毒性および副作用を足ごとおよび治療経過ごとにまとめた表が作成されます。
治験薬最終投与から30日以内

その他の成果指標

結果測定
メジャーの説明
時間枠
PIGFの血漿レベル
時間枠：3年まで
各バイオマーカーと PFS1 の間の関連付けは、各バイオマーカーの最適なカットオフ値を特定し、ブートストラップのような p 値に基づいて p 値を調整することにより、最大 x^2 平方アプローチによって評価されます。 フィッシャーの正確確率検定およびログランク検定を使用して、バイオマーカーと腫瘍反応および OS との関連性を分析します。 バイオマーカーレベルは、PFS の分析で決定された最適なカットオフ値に基づいて分類されます。
3年まで
VEGFR1、VEGFR2、およびVEGF-AのmRNAレベル
時間枠：3年まで
各バイオマーカーと PFS1 の間の関連付けは、各バイオマーカーの最適なカットオフ値を特定し、ブートストラップのような p 値に基づいて p 値を調整することにより、最大 x^2 平方アプローチによって評価されます。 フィッシャーの正確確率検定およびログランク検定を使用して、バイオマーカーと腫瘍反応および OS との関連性を分析します。 バイオマーカーレベルは、PFS の分析で決定された最適なカットオフ値に基づいて分類されます。
3年まで

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

University of Southern California

協力者

National Cancer Institute (NCI)

捜査官

  • 主任研究者：Afsaneh Barzi、University of Southern California

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始

2015年3月1日

一次修了 (予想される)

2017年3月1日

研究の完了 (予想される)

2018年3月1日

試験登録日

最初に提出

2014年9月4日

QC基準を満たした最初の提出物

2014年9月4日

最初の投稿 (見積もり)

2014年9月9日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (見積もり)

2015年5月6日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2015年5月4日

最終確認日

2015年5月1日

詳しくは

本研究に関する用語

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • 3C-13-7 (その他の識別子：USC Norris Comprehensive Cancer Center)
  • P30CA014089 (米国 NIH グラント/契約)
  • NCI-2014-01806 (レジストリ識別子：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • HS-14-00081

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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