血清石灰化傾向の測定による大動脈弁狭窄症の進行の予測 (PASP)

バックグラウンド

臨床背景

大動脈弁狭窄症は、最も一般的な心臓弁膜症であり、重要な公衆衛生上の問題です。 65 歳以上の成人全体の約 25% に存在します。 外科的または介入的大動脈弁置換術に関する決定は、心エコー検査を使用した弁および心室機能の症状および測定に基づいています。 このような弁疾患は慢性進行性疾患の結果であり、通常は血行力学的に重要でない大動脈硬化症から始まり、数年かけて重度の狭窄に進行します。 進行の均一なパターンはありません。 代わりに、個人間だけでなく、病気の経過中にも顕著な違いが観察されます。 大動脈硬化症は、2～7年で15%未満の患者で軽度の大動脈弁狭窄症に進行します。 中等度の狭窄が存在すると (噴流速度 > 3 m/s)、平均的な進行は年間 0.3 m/s ですが、それでも大きく変動します。 ジェット速度のピークが 4 m/s を超えると、無症状の生存率と弁置換術が大幅に減少します。

過去には、疾患行動の予測可能性を高めるために、いくつかの前向き研究が行われてきました。 年齢、性別、心血管危険因子、B-ナトリウム利尿ペプチド、狭窄の重症度、弁石灰化の程度など、急速な進行と有害な転帰のいくつかの決定要因が特定されています。 先天性またはリウマチ性疾患よりも変性石灰化疾患の進行が速いように見えますが、これらの決定要因を考慮した場合でも、進行を個別に予測することは依然として大きな誤差を招きやすいです。 したがって、無症候性大動脈弁疾患の患者では、定期的な臨床フォローアップが必須です。 重度の狭窄を伴わない大動脈硬化症の患者では、急速な疾患進行の強力な予測因子を見つけることが望ましいです。 これにより、特定のリスクのある個人を特定することで、心血管の悪化を予測することができます。

組織石灰化の背景

生化学的および組織学的観点から、大動脈硬化症は、微視的石灰化を含む限局性プラーク様病変を特徴とする弁疾患です。 血清中のカルシウムとリン酸塩の濃度は過飽和に近いため、阻害剤と促進剤のバランスが石灰化の進行に大きく影響します。 血清タンパク質フェツイン A は、石灰化の主要な全身阻害剤です。 追加の血液成分とともに、フェチュイン A は、可溶性コロイド状タンパク質ミネラル ナノ粒子を形成することにより、過飽和のカルシウムとリン酸塩が沈殿するのを防ぎます。したがって、石灰化を防ぐ防御システムの不可欠な部分です。 フェツイン A の血清濃度が低いと、in vitro での石灰化を阻害する能力が低下します。 この液性防御線が圧倒されると、石灰化が起こります。

クース等。は、石灰化阻害剤フェチュイン-Aの血清レベルが、腎機能および炎症とは無関係に、大動脈弁石灰化の進行および主要な有害臨床事象と関連していることを示しました。

Paschらによって開発された新しい体外血液検査。カルシプロテイン粒子の成熟時間 (T50) を監視することにより、石灰化傾向の全体的な尺度を提供します。 最初に公開された臨床データは、T50 テストが将来の血管石灰化の予測に役立つバイオマーカーであることを示しています。

調査のエンドポイント

• 指標試験（評価するパラメータ）：T50-Test
• 比較試験 (疾患状態を定義するための試験):

主要な：

1 年間のピーク大動脈ジェット速度の推移 (m/s/年)

セカンダリ:

1 年間で最大大動脈ジェット速度の進行が 20% を超える (二分されたプライマリ コンパレータ) 複合エンドポイント: 死亡、入院、大動脈弁置換術、心不全、狭心症、失神

包含基準

• 患者は、Inselspital Bern の循環器科でルーチンの臨床心エコー検査に紹介されました
• 狭窄を伴うまたは伴わない大動脈硬化症
• 書面によるインフォームドコンセント

除外基準

目標は、多種多様な臨床状態を含む集団を募集することです。 除外基準は次のとおりです。

• 年齢 <18 歳
• -包含後1年以内に予定されている大動脈弁置換
• -変性硬化性、二尖弁または単尖弁以外の大動脈弁疾患
• -予想生存期間が1年未満の既知の疾患
• 既知の悪性腫瘍
• 平均圧力勾配が10mmHgを超える弁下閉塞（LVOT）

心エコー検査

患者は、空洞および壁の寸法、心室および弁機能、形態学的評価、および圧力予測の包括的な評価を含む標準的な心エコー検査によって検査されます。 特に、ピーク大動脈ジェット速度は、ウィンドウから CW ドップラーを使用して記録され、最高速度信号が得られます。 大動脈弁狭窄症の重症度は、ピーク流速 (m/s) を使用して測定されます。 進行は、1 年あたりのピーク流速の変化 (m/s/年) として表されます。 大動脈弁硬化症は、Rosenhek に従って短軸から視覚的に評価されます。1、石灰化なし。 2、軽度の石灰化（小さな孤立したスポット）。 3、中程度の石灰化（複数の大きな斑点）。 4、重度の石灰化 (すべてのカスプの広範な肥厚と石灰化)。

T50-テスト 血清へのカルシウムとリン酸塩の添加は、一次カルシプロテイン粒子 (CPP、図 2 および 3 を参照) の形成を引き起こします。 リン酸カルシウムのナノ懸濁液として、これらの粒子は石灰化に対する血清の防御メカニズムを表します。 プライマリ CPP は、セカンダリ CPP に自発的に移行します。 これらの粒子の形成は石灰化を表します。 T50-Test では、粒子の 50% が変換されるまでの経過時間が測定され、個々の血清に特異的です。

血液サンプルは、心エコー検査の完了直後に採取されます。

目的

狭窄の有無にかかわらず大動脈硬化症の患者におけるこの研究の目的は、血清中の新しい石灰化傾向測定を使用して、大動脈弁閉塞の進行の独立した予測因子を確立することです。

メソッド

募集 さまざまな程度の大動脈硬化症を示す定期的な臨床心エコー検査のために紹介された200人の連続した患者が含まれます。