Predicción de la progresión de la estenosis aórtica midiendo la propensión a la calcificación sérica (PASP)

Fondo

Antecedentes clínicos

La estenosis aórtica es la enfermedad valvular cardíaca más común y un importante problema de salud pública. Está presente en aproximadamente el 25% de todos los adultos mayores de 65 años. Las decisiones sobre el reemplazo quirúrgico o intervencionista de la válvula aórtica se basan en los síntomas y las medidas de la función valvular y ventricular mediante ecocardiografía. Tales afecciones valvulares son el resultado de una enfermedad crónica progresiva, que generalmente comienza con una esclerosis aórtica hemodinámicamente no significativa y luego progresa a una estenosis severa a lo largo de los años. No hay un patrón uniforme de progresión. En cambio, se pueden observar marcadas diferencias no solo entre individuos, sino también durante el curso de la enfermedad. La esclerosis aórtica progresa a estenosis aórtica leve en <15% de los pacientes durante 2 a 7 años. Una vez que se presenta una estenosis moderada (velocidad del chorro > 3 m/s), la progresión promedio es de 0,3 m/s por año, pero sigue siendo muy variable. Cuando la velocidad máxima del chorro supera los 4 m/s, la supervivencia libre de síntomas y el reemplazo de la válvula se reducen significativamente.

En el pasado, se han realizado varios estudios prospectivos para mejorar la previsibilidad del comportamiento de la enfermedad. Se han identificado algunos determinantes de rápida progresión y desenlace adverso, tales como: edad, género, factores de riesgo cardiovascular, péptido B-natriurético, severidad de la estenosis, grado de calcificación valvular y otros. Aunque parece que la progresión es más rápida en la enfermedad calcificada degenerativa que en la enfermedad congénita o reumática, la predicción individual de la progresión todavía es propensa a grandes errores incluso cuando se consideran estos determinantes. Por lo tanto, el seguimiento clínico regular es obligatorio en pacientes con afecciones valvulares aórticas asintomáticas. En pacientes con esclerosis aórtica sin estenosis severa, es deseable encontrar un predictor fuerte de progresión rápida de la enfermedad. Esto permitiría anticipar el deterioro cardiovascular identificando individuos de riesgo particular.

Antecedentes de la calcificación tisular

Desde un punto de vista bioquímico e histológico, la esclerosis aórtica es una enfermedad valvular caracterizada por lesiones focales en forma de placas que contienen calcificaciones microscópicas. Debido a que las concentraciones de calcio y fosfato en el suero están cerca de la sobresaturación, el balance de inhibidores y promotores influye de manera crítica en el desarrollo de la calcificación. La proteína sérica fetuina-A es un importante inhibidor sistémico de la calcificación. Junto con los componentes sanguíneos adicionales, la fetuina-A evita que el calcio y el fosfato sobresaturados se precipiten formando nanopartículas de proteínas y minerales coloidales solubles y, por lo tanto, es una parte integral del sistema de defensa que previene las calcificaciones. Las concentraciones séricas bajas de fetuina-A se asocian con una capacidad reducida para inhibir la calcificación in vitro. La calcificación tiene lugar cuando esta línea de defensa humoral se ve superada.

Koos et al. demostraron que los niveles séricos del inhibidor de la calcificación fetuin-A están asociados con la progresión de las calcificaciones de la válvula aórtica y eventos clínicos adversos importantes, independientemente de la función renal y la inflamación.

Una nueva prueba de sangre in vitro desarrollada por Pasch et al. proporciona una medida general de la propensión a la calcificación mediante el control del tiempo de maduración (T50) de las partículas de calciproteína. Los primeros datos clínicos publicados indican que la prueba T50 es un biomarcador útil para la predicción de futuras calcificaciones vasculares.

Criterios de valoración del estudio

• Prueba de índice (parámetro a evaluar): T50-Test
• Pruebas de comparación (pruebas para definir el estado de la enfermedad):

Primario:

Progresión de la velocidad máxima del jet aórtico durante un año (m/s por año)

Secundario:

Progresión de la velocidad máxima del jet aórtico >20 % en un año (comparador primario dicotomizado) Criterio de valoración combinado: muerte, hospitalizaciones, reemplazo de válvula aórtica, insuficiencia cardíaca, angina, síncope

Criterios de inclusión

• Paciente remitido a ecocardiografía clínica de rutina en el Departamento de Cardiología, Inselspital Bern
• Esclerosis aórtica con o sin estenosis
• Consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión

El objetivo es reclutar una población que comprenda una gran variedad de condiciones clínicas. Los criterios de exclusión son:

• Edad <18 años
• Reemplazo de válvula aórtica programado dentro de 1 año después de la inclusión
• Cualquier enfermedad valvular aórtica distinta de las válvulas escleróticas degenerativas, bicúspides o unicúspides
• Enfermedad conocida con supervivencia esperada <1 año
• Tumor maligno conocido
• Obstrucción subvalvular (en TSVI) con gradiente de presión medio > 10 mmHg

Ecocardiografía

Los pacientes serán examinados mediante ecocardiografía estándar, incluida una evaluación integral de las dimensiones de la cavidad y la pared, la función ventricular y valvular, la evaluación morfológica y las predicciones de presión. En particular, la velocidad máxima del jet aórtico se registrará usando CW Doppler desde la ventana que produce la señal de velocidad más alta. La gravedad de la estenosis aórtica se medirá utilizando la velocidad máxima de flujo (m/s). La progresión se expresará como cambio de velocidad de flujo máximo por año (m/s por año). La esclerosis de la válvula aórtica se evaluará visualmente desde un eje corto según Rosenhek: 1, sin calcificación; 2, levemente calcificados (pequeños puntos aislados); 3, moderadamente calcificado (múltiples puntos más grandes); y 4, fuertemente calcificado (engrosamiento extenso y calcificación de todas las cúspides).

Prueba T50 La adición de calcio y fosfato al suero desencadena la formación de partículas de calciproteína primaria (CPP, véanse las figuras 2 y 3). Como nano-suspensión de calcio-fosfato, estas partículas representan un mecanismo de defensa del suero contra la calcificación. Los CPP primarios experimentan una transición espontánea a los CPP secundarios. La formación de estas partículas representa la calcificación. En la prueba T50, se mide el tiempo transcurrido para la transformación del 50% de las partículas y es específico para sueros individuales.

La muestra de sangre se tomará inmediatamente después de completar el examen ecocardiográfico.

Objetivo

El propósito de este estudio en pacientes con esclerosis aórtica con y sin estenosis es establecer un predictor independiente de progresión de la obstrucción de la válvula aórtica utilizando una nueva medida de propensión a la calcificación en el suero.

Métodos

Se incluirán 200 pacientes consecutivos remitidos para un examen clínico ecocardiográfico de rutina que muestren diversos grados de esclerosis aórtica.