Förutsäga aortastenosprogression genom att mäta serumförkalkningsbenägenhet (PASP)

Bakgrund

Klinisk bakgrund

Aortastenos är den vanligaste valvulära hjärtsjukdomen och ett viktigt folkhälsoproblem. Det finns hos cirka 25 % av alla vuxna över 65 år. Beslut om kirurgisk eller interventionell aortaklaffbyte baseras på symtom och mätningar av klaff- och kammarfunktion med hjälp av ekokardiografi. Sådana klafftillstånd är resultatet av en kronisk progressiv sjukdom, som vanligtvis börjar med hemodynamiskt icke-signifikant aortaskleros, och sedan utvecklas till svår stenos över år. Det finns inget enhetligt mönster av progression. Istället kan markanta skillnader observeras inte bara mellan individer utan även under sjukdomens tidsförlopp. Aortaskleros utvecklas till mild aortastenos hos <15 % av patienterna över 2 till 7 år. När måttlig stenos är närvarande (jethastighet >3 m/s) är den genomsnittliga progressionen 0,3 m/s per år, men fortfarande mycket varierande. När strålens topphastighet överstiger 4 m/s reduceras överlevnaden utan symtom och ventilbyte avsevärt.

Tidigare har flera prospektiva studier utförts för att förbättra förutsägbarheten av sjukdomsbeteende. Vissa bestämningsfaktorer för snabb progression och ogynnsamma resultat har identifierats, såsom: ålder, kön, kardiovaskulära riskfaktorer, B-natriuretisk peptid, svårighetsgrad av stenos, grad av valvulär förkalkning och andra. Även om det verkar som att progressionen är snabbare vid degenerativ kalksjukdom än medfödd eller reumatisk sjukdom, är det fortfarande benäget att förutsäga progression individuellt, även när man överväger dessa determinanter. Därför är regelbunden klinisk uppföljning obligatorisk hos patienter med asymtomatiska aortaklaffaffektioner. Hos patienter med aortaskleros utan svår stenos är det önskvärt att hitta en stark prediktor för snabb sjukdomsprogression. Detta skulle göra det möjligt att förutse kardiovaskulär försämring genom att identifiera individer med särskild risk.

Bakgrund av vävnadsförkalkning

Ur en biokemisk och histologisk synvinkel är aortaskleros en klaffsjukdom som kännetecknas av fokala plackliknande lesioner som innehåller mikroskopiska förkalkningar. Eftersom kalcium- och fosfatkoncentrationerna i serum är nära övermättnad, påverkar balansen av inhibitorer och promotorer kritiskt utvecklingen av förkalkning. Serumproteinet fetuin-A är en viktig systemisk hämmare av förkalkning. Tillsammans med ytterligare blodkomponenter förhindrar fetuin-A det övermättade kalciumet och fosfatet från att fällas ut genom att bilda lösliga kolloidala protein-minerala nanopartiklar och är därför en integrerad del av försvarssystemet som förhindrar förkalkning. Låga serumkoncentrationer av fetuin-A är associerade med en minskad förmåga att hämma förkalkning in vitro. Förkalkning sker när denna humoristiska försvarslinje är överväldigad.

Koos et al. visade att serumnivåer av förkalkningshämmaren fetuin-A är associerade med progression av aortaklaffförkalkning och allvarliga biverkningar, oberoende av njurfunktion och inflammation.

Ett nytt blodprov in vitro utvecklat av Pasch et al. ger ett övergripande mått på förkalkningsbenägenhet genom att övervaka mognadstiden (T50) för kalciproteinpartiklar. Första publicerade kliniska data indikerar att T50-testet är en användbar biomarkör för att förutsäga framtida vaskulära förkalkningar.

Studera slutpunkter

• Indextest (parameter som ska utvärderas): T50-Test
• Komparatortest (tester för att definiera sjukdomsstatus):

Primär:

Progression av maximal aorta jethastighet under ett år (m/s per år)

Sekundär:

Progression av maximal aorta jethastighet >20 % på ett år (dikotomiserad primär komparator) Kombinerat effektmått: död, sjukhusvistelser, aortaklaffsersättning, hjärtsvikt, angina, synkope

Inklusionskriterier

• Patienten remitteras till rutinmässig klinisk ekokardiografi vid kardiologiska avdelningen, Inselspital Bern
• Aortaskleros med eller utan stenos
• Skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier

Målet är att rekrytera en population som omfattar en stor variation av kliniska tillstånd. Uteslutningskriterier är:

• Ålder <18 år
• Aortaklaffbyte planeras inom 1 år efter inkluderingen
• Alla aortaklaffsjukdomar förutom degenerativa sklerotiska, bi- eller enkuspidalklaffar
• Känd sjukdom med förväntad överlevnad <1 år
• Känd malign tumör
• Subvalvulär obstruktion (i LVOT) med medeltryckgradient >10 mmHg

Ekokardiografi

Patienterna kommer att undersökas med standardekokardiografi inklusive en omfattande bedömning av kavitets- och väggdimensioner, ventrikulär och klafffunktion, morfologisk bedömning och tryckförutsägelser. Speciellt kommer topp aorta jethastighet att registreras med CW Doppler från fönstret som ger den högsta hastighetssignalen. Svårighetsgraden av aortastenos kommer att mätas med hjälp av toppflödeshastighet (m/s). Progression kommer att uttryckas som förändring av toppflödeshastigheten per år (m/s per år). Aortaklaffskleros kommer att bedömas visuellt från en kort axel enligt Rosenhek: 1, ingen förkalkning; 2, lätt förkalkat (små isolerade fläckar); 3, måttligt förkalkat (flera större fläckar); och 4, kraftigt förkalkat (omfattande förtjockning och förkalkning av alla spetsar).

T50-Test Tillsatsen av kalcium och fosfat till serum utlöser bildningen av primära kalciproteinpartiklar (CPP, se figur 2 och 3). Som nanosuspension av kalciumfosfat representerar dessa partiklar en försvarsmekanism för serumet mot förkalkning. Primära CPPs genomgår spontan övergång till sekundära CPPs. Bildandet av dessa partiklar representerar förkalkning. I T50-testet mäts tiden som gått för omvandlingen av 50 % av partiklarna och är specifik för individuella sera.

Blodprovet kommer att tas omedelbart efter avslutad ekokardiografisk undersökning.

Mål

Syftet med denna studie på patienter med aortaskleros med och utan stenos är att etablera en oberoende prediktor för progression av aortaklaffobstruktion med hjälp av ett nytt förkalkningsbenägenhetsmått i serumet.

Metoder

Rekrytering 200 på varandra följande patienter remitterade till en rutinmässig klinisk ekokardiografisk undersökning som visar olika grader av aortaskleros kommer att inkluderas.