Forutsi progresjon av aortastenose ved å måle serumkalsifiseringstilbøyelighet (PASP)

Bakgrunn

Klinisk bakgrunn

Aortastenose er den vanligste hjerteklaffsykdommen og et viktig folkehelseproblem. Det er tilstede hos omtrent 25 % av alle voksne i alderen >65 år. Beslutninger om kirurgisk eller intervensjonell aortaklafferstatning er basert på symptomer og målinger av klaffe- og ventrikkelfunksjon ved bruk av ekkokardiografi. Slike klaffeaffeksjoner er et resultat av en kronisk progredierende sykdom, som vanligvis starter med hemodynamisk ikke-signifikant aortasklerose, og deretter utvikles til alvorlig stenose over år. Det er ikke noe enhetlig mønster for progresjon. I stedet kan markante forskjeller ikke bare mellom individer, men også i løpet av sykdomsforløpet observeres. Aortasklerose utvikler seg til mild aortastenose hos <15 % av pasientene over 2 til 7 år. Når moderat stenose er tilstede (jethastighet >3 m/s), er gjennomsnittlig progresjon 0,3 m/s per år, men fortsatt svært variabel. Når toppstrålehastigheten overstiger 4 m/s, reduseres overlevelse uten symptomer og ventilerstatning betydelig.

Tidligere har flere prospektive studier blitt utført for å forbedre forutsigbarheten av sykdomsatferd. Noen determinanter for rask progresjon og uønsket utfall er identifisert, slik som: alder, kjønn, kardiovaskulære risikofaktorer, B-natriuretisk peptid, alvorlighetsgrad av stenose, grad av valvulær forkalkning og andre. Selv om det ser ut til at progresjonen er raskere ved degenerativ kalksykdom enn medfødt eller revmatisk sykdom, er prediksjon av progresjon individuelt fortsatt utsatt for store feil selv når man vurderer disse determinantene. Derfor er regelmessig klinisk oppfølging obligatorisk hos pasienter med asymptomatiske aortaklaffaffeksjoner. Hos pasienter med aortasklerose uten alvorlig stenose er det ønskelig å finne en sterk prediktor for rask sykdomsprogresjon. Dette vil gjøre det mulig å forutse kardiovaskulær forverring ved å identifisere individer med spesiell risiko.

Bakgrunn for vevsforkalkning

Fra et biokjemisk og histologisk synspunkt er aorta sklerose en klaffesykdom preget av fokale plakklignende lesjoner som inneholder mikroskopiske forkalkninger. Fordi kalsium- og fosfatkonsentrasjoner i serum er nær overmetning, påvirker balansen av inhibitorer og promotere kritisk utviklingen av forkalkning. Serumproteinet fetuin-A er en viktig systemisk hemmer av forkalkning. Sammen med ekstra blodkomponenter forhindrer fetuin-A det overmettede kalsiumet og fosfatet fra å utfelles ved å danne løselige kolloidale protein-mineral-nanopartikler og er derfor en integrert del av forsvarssystemet som forhindrer forkalkninger. Lave serumkonsentrasjoner av fetuin-A er assosiert med redusert evne til å hemme forkalkning in vitro. Forkalkning finner sted når denne humoristiske forsvarslinjen er overveldet.

Koos et al. viste at serumnivåer av forkalkningshemmeren fetuin-A er assosiert med progresjon av aortaklaffforkalkninger og store uønskede kliniske hendelser, uavhengig av nyrefunksjon og betennelse.

En ny in vitro blodprøve utviklet av Pasch et al. gir et samlet mål på forkalkningstilbøyelighet ved å overvåke modningstiden (T50) til kalsiproteinpartikler. Første publiserte kliniske data indikerer at T50-testen er en nyttig biomarkør for å forutsi fremtidige vaskulære forkalkninger.

Studie endepunkter

• Indekstest (parameter som skal evalueres): T50-Test
• Komparatortester (tester for å definere sykdomsstatus):

Hoved:

Progresjon av topp aorta jethastighet over ett år (m/s per år)

Sekundær:

Progresjon av topp aorta jethastighet >20 % på ett år (dikotomisert primær komparator) Kombinert endepunkt: død, sykehusinnleggelser, aortaklafferstatning, hjertesvikt, angina, synkope

Inklusjonskriterier

• Pasient henvist til rutinemessig klinisk ekkokardiografi ved Kardiologisk avdeling, Inselspital Bern
• Aortasklerose med eller uten stenose
• Skriftlig informert samtykke

Eksklusjonskriterier

Målet er å rekruttere en populasjon som omfatter et stort utvalg av kliniske tilstander. Ekskluderingskriterier er:

• Alder <18 år
• Utskifting av aortaklaffen planlegges innen 1 år etter inkludering
• Enhver aortaklaffsykdom unntatt degenerative sklerotiske, bi- eller enkuspidale klaffer
• Kjent sykdom med forventet overlevelse <1 år
• Kjent ondartet svulst
• Subvalvulær obstruksjon (i LVOT) med gjennomsnittlig trykkgradient >10 mmHg

Ekkokardiografi

Pasienter vil bli undersøkt med standard ekkokardiografi inkludert en omfattende vurdering av hulroms- og veggdimensjoner, ventrikkel- og klaffefunksjon, morfologisk vurdering og trykkprediksjoner. Spesielt vil topp aorta jethastighet bli registrert ved bruk av CW Doppler fra vinduet som gir det høyeste hastighetssignalet. Alvorlighetsgraden av aortastenose vil bli målt ved bruk av toppstrømhastighet (m/s). Progresjon vil uttrykkes som peak flow hastighet endring per år (m/s per år). Aortaklaffsklerose vil bli vurdert visuelt fra en kort akse i henhold til Rosenhek: 1, ingen forkalkning; 2, mildt forkalket (små isolerte flekker); 3, moderat forkalket (flere større flekker); og 4, sterkt forkalket (omfattende fortykkelse og forkalkning av alle cusps).

T50-Test Tilsetning av kalsium og fosfat til serum utløser dannelsen av primære kalsiproteinpartikler (CPP, se figur 2 og 3). Som nano-suspensjon av kalsiumfosfat representerer disse partiklene en forsvarsmekanisme i serumet mot forkalkning. Primære CPP-er gjennomgår spontan overgang til sekundære CPP-er. Dannelsen av disse partiklene representerer forkalkning. I T50-testen måles tiden som har gått for transformasjonen av 50 % av partiklene og er spesifikk for individuelle sera.

Blodprøven vil bli tatt umiddelbart etter fullført ekkokardiografisk undersøkelse.

Objektiv

Formålet med denne studien hos pasienter med aorta sklerose med og uten stenose er å etablere en uavhengig prediktor for progresjon av aortaklaffobstruksjon ved bruk av et nytt mål for forkalkningstilbøyelighet i serum.

Metoder

Rekruttering 200 påfølgende pasienter henvist til en rutinemessig klinisk ekkokardiografisk undersøkelse som viser varierende grad av aorta sklerose vil bli inkludert.