Vorhersage des Fortschreitens der Aortenstenose durch Messung der Neigung zur Serumverkalkung (PASP)

Hintergrund

Klinischer Hintergrund

Die Aortenstenose ist die häufigste Herzklappenerkrankung und ein wichtiges Problem für die öffentliche Gesundheit. Es ist bei etwa 25 % aller Erwachsenen über 65 Jahre vorhanden. Entscheidungen über einen chirurgischen oder interventionellen Aortenklappenersatz basieren auf Symptomen und Messungen der Klappen- und Ventrikelfunktion mittels Echokardiographie. Solche Klappenerkrankungen sind das Ergebnis einer chronisch fortschreitenden Erkrankung, die gewöhnlich mit einer hämodynamisch nicht signifikanten Aortensklerose beginnt und dann über Jahre zu einer schweren Stenose fortschreitet. Es gibt kein einheitliches Verlaufsmuster. Stattdessen sind deutliche Unterschiede nicht nur zwischen Individuen, sondern auch im zeitlichen Verlauf der Erkrankung zu beobachten. Die Aortensklerose schreitet bei < 15 % der Patienten über 2 bis 7 Jahre zu einer leichten Aortenstenose fort. Sobald eine moderate Stenose vorliegt (Strahlgeschwindigkeit > 3 m/s), beträgt der durchschnittliche Verlauf 0,3 m/s pro Jahr, ist aber immer noch sehr variabel. Wenn die Spitzenstrahlgeschwindigkeit 4 m/s überschreitet, ist das symptomfreie Überleben und der Klappenersatz signifikant reduziert.

In der Vergangenheit wurden mehrere prospektive Studien durchgeführt, um die Vorhersagbarkeit des Krankheitsverhaltens zu verbessern. Einige Determinanten für schnelles Fortschreiten und unerwünschtes Ergebnis wurden identifiziert, wie z. B.: Alter, Geschlecht, kardiovaskuläre Risikofaktoren, B-natriuretisches Peptid, Schweregrad der Stenose, Grad der Klappenverkalkung und andere. Obwohl es scheint, dass die Progression bei degenerativen Kalkerkrankungen schneller ist als bei angeborenen oder rheumatischen Erkrankungen, ist die individuelle Vorhersage der Progression selbst bei Berücksichtigung dieser Determinanten immer noch anfällig für große Fehler. Daher ist bei Patienten mit asymptomatischen Aortenklappenerkrankungen eine regelmäßige klinische Nachsorge obligatorisch. Bei Patienten mit Aortensklerose ohne schwere Stenose ist es wünschenswert, einen starken Prädiktor für eine schnelle Krankheitsprogression zu finden. Dies würde es ermöglichen, eine kardiovaskuläre Verschlechterung vorherzusehen, indem Personen mit besonderem Risiko identifiziert werden.

Hintergrund der Gewebeverkalkung

Aus biochemischer und histologischer Sicht ist die Aortensklerose eine Klappenerkrankung, die durch fokale plaqueartige Läsionen mit mikroskopisch kleinen Verkalkungen gekennzeichnet ist. Da die Calcium- und Phosphatkonzentrationen im Serum nahe der Übersättigung liegen, beeinflusst das Gleichgewicht von Inhibitoren und Promotoren die Entwicklung der Verkalkung entscheidend. Das Serumprotein Fetuin-A ist ein wichtiger systemischer Inhibitor der Verkalkung. Gemeinsam mit weiteren Blutbestandteilen verhindert Fetuin-A die Ausfällung des übersättigten Calciums und Phosphats durch Bildung löslicher kolloidaler Protein-Mineral-Nanopartikel und ist somit ein fester Bestandteil des Abwehrsystems gegen Verkalkungen. Niedrige Serumkonzentrationen von Fetuin-A sind mit einer verringerten Fähigkeit verbunden, die Verkalkung in vitro zu hemmen. Eine Verkalkung findet statt, wenn diese humorale Verteidigungslinie überwältigt wird.

Kooset al. zeigten, dass Serumspiegel des Verkalkungshemmers Fetuin-A mit dem Fortschreiten von Aortenklappenverkalkungen und schwerwiegenden unerwünschten klinischen Ereignissen assoziiert sind, unabhängig von der Nierenfunktion und Entzündung.

Ein neuartiger In-vitro-Bluttest, entwickelt von Pasch et al. liefert ein Gesamtmaß der Verkalkungsneigung durch Überwachung der Reifungszeit (T50) von Calciprotein-Partikeln. Erste veröffentlichte klinische Daten deuten darauf hin, dass der T50-Test ein hilfreicher Biomarker für die Vorhersage zukünftiger Gefäßverkalkungen ist.

Studienendpunkte

• Indextest (zu bewertender Parameter): T50-Test
• Vergleichstests (Tests zur Bestimmung des Krankheitsstatus):

Primär:

Verlauf der Spitzengeschwindigkeit des Aortenstrahls über ein Jahr (m/s pro Jahr)

Sekundär:

Progression der maximalen Aortenstrahlgeschwindigkeit >20 % in einem Jahr (dichotomisierter primärer Vergleichsparameter) Kombinierter Endpunkt: Tod, Krankenhauseinweisungen, Aortenklappenersatz, Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Synkope

Einschlusskriterien

• Patient überwiesen an die Klinik für Kardiologie, Inselspital Bern, zur routinemässigen klinischen Echokardiographie
• Aortensklerose mit oder ohne Stenose
• Schriftliche Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien

Ziel ist es, eine Population zu rekrutieren, die eine große Vielfalt an klinischen Zuständen umfasst. Ausschlusskriterien sind:

• Alter <18 Jahre
• Aortenklappenersatz innerhalb von 1 Jahr nach Aufnahme geplant
• Jede andere Aortenklappenerkrankung als degenerative sklerotische, zwei- oder einspitzige Klappen
• Bekannte Krankheit mit erwarteter Überlebenszeit < 1 Jahr
• Bekannter bösartiger Tumor
• Subvalvuläre Obstruktion (in LVOT) mit mittlerem Druckgradient >10 mmHg

Echokardiographie

Die Patienten werden mittels Standard-Echokardiographie untersucht, einschließlich einer umfassenden Beurteilung der Höhlen- und Wandabmessungen, der Ventrikel- und Klappenfunktion, der morphologischen Beurteilung und der Druckvorhersage. Insbesondere wird die Spitzengeschwindigkeit des Aortenstrahls unter Verwendung von CW-Doppler aus dem Fenster aufgezeichnet, das das Signal mit der höchsten Geschwindigkeit liefert. Der Schweregrad der Aortenstenose wird anhand der Spitzenflussgeschwindigkeit (m/s) gemessen. Die Progression wird als Änderung der Spitzenströmungsgeschwindigkeit pro Jahr (m/s pro Jahr) ausgedrückt. Aortenklappensklerose wird visuell von einer kurzen Achse nach Rosenhek beurteilt: 1, keine Verkalkung; 2, leicht verkalkt (kleine isolierte Flecken); 3, mäßig verkalkt (mehrere größere Flecken); und 4, stark verkalkt (ausgedehnte Verdickung und Verkalkung aller Höcker).

T50-Test Die Zugabe von Calcium und Phosphat zum Serum löst die Bildung von primären Calciprotein-Partikeln (CPP, siehe Abbildungen 2 und 3) aus. Als Nanosuspension aus Calciumphosphat stellen diese Partikel einen Abwehrmechanismus des Serums gegen Verkalkung dar. Primäre CPPs unterliegen einem spontanen Übergang zu sekundären CPPs. Die Bildung dieser Partikel stellt eine Verkalkung dar. Beim T50-Test wird die Zeit gemessen, die für die Umwandlung von 50 % der Partikel verstrichen ist, und ist spezifisch für einzelne Seren.

Die Blutentnahme erfolgt unmittelbar nach Abschluss der echokardiographischen Untersuchung.

Zielsetzung

Der Zweck dieser Studie bei Patienten mit Aortensklerose mit und ohne Stenose ist die Etablierung eines unabhängigen Prädiktors für das Fortschreiten der Aortenklappenobstruktion unter Verwendung einer neuen Messung der Verkalkungsneigung im Serum.

Methoden

Rekrutierung 200 konsekutive Patienten, die zu einer routinemäßigen klinischen echokardiographischen Untersuchung überwiesen werden, die unterschiedliche Grade von Aortensklerose aufweisen, werden eingeschlossen.