Prevendo a progressão da estenose aórtica medindo a propensão à calcificação sérica (PASP)

Fundo

Antecedentes Clínicos

A estenose aórtica é a doença cardíaca valvular mais comum e um importante problema de saúde pública. Está presente em aproximadamente 25% de todos os adultos com mais de 65 anos. As decisões sobre a substituição cirúrgica ou intervencionista da valva aórtica são baseadas em sintomas e medidas da função valvular e ventricular usando ecocardiografia. Tais afecções valvulares são o resultado de uma doença progressiva crônica, geralmente começando com esclerose aórtica hemodinamicamente não significativa, e então progredindo para estenose grave ao longo dos anos. Não há um padrão uniforme de progressão. Em vez disso, podem ser observadas diferenças marcantes não apenas entre os indivíduos, mas também durante o curso da doença. A esclerose aórtica progride para estenose aórtica leve em <15% dos pacientes ao longo de 2 a 7 anos. Uma vez presente estenose moderada (velocidade do jato >3 m/s), a progressão média é de 0,3 m/s por ano, mas ainda altamente variável. Quando a velocidade máxima do jato excede 4 m/s, a sobrevida livre de sintomas e a substituição da válvula são significativamente reduzidas.

No passado, vários estudos prospectivos foram realizados para aumentar a previsibilidade do comportamento da doença. Alguns determinantes de rápida progressão e desfecho adverso já foram identificados, tais como: idade, sexo, fatores de risco cardiovascular, peptídeo B-natriurético, gravidade da estenose, grau de calcificação valvar e outros. Embora pareça que a progressão é mais rápida na doença calcificada degenerativa do que na doença congênita ou reumática, prever a progressão individualmente ainda é propenso a grandes erros, mesmo quando se considera esses determinantes. Portanto, o acompanhamento clínico regular é obrigatório em pacientes com afecções assintomáticas da valva aórtica. Em pacientes com esclerose aórtica sem estenose grave, é desejável encontrar um forte preditor de progressão rápida da doença. Isso permitiria antecipar a deterioração cardiovascular, identificando indivíduos em risco particular.

Antecedentes da Calcificação Tecidual

Do ponto de vista bioquímico e histológico, a esclerose aórtica é uma doença valvular caracterizada por lesões focais semelhantes a placas contendo calcificações microscópicas. Como as concentrações de cálcio e fosfato no soro estão próximas da supersaturação, o equilíbrio de inibidores e promotores influencia criticamente o desenvolvimento da calcificação. A proteína sérica fetuína-A é um importante inibidor sistêmico da calcificação. Juntamente com componentes sanguíneos adicionais, a fetuína-A impede a precipitação de cálcio e fosfato supersaturados, formando nanopartículas minerais de proteína coloidal solúvel e, portanto, parte integrante do sistema de defesa que previne calcificações. Baixas concentrações séricas de fetuína-A estão associadas a uma capacidade reduzida de inibir a calcificação in vitro. A calcificação ocorre quando esta linha de defesa humoral é sobrecarregada.

Koos et ai. mostraram que os níveis séricos do inibidor de calcificação fetuína-A estão associados à progressão de calcificações da valva aórtica e eventos clínicos adversos maiores, independentemente da função renal e inflamação.

Um novo teste de sangue in vitro desenvolvido por Pasch et al. fornece uma medida geral da propensão à calcificação monitorando o tempo de maturação (T50) das partículas de calciproteína. Os primeiros dados clínicos publicados indicam que o teste T50 é um biomarcador útil para a previsão de futuras calcificações vasculares.

Pontos finais do estudo

• Teste de índice (parâmetro a ser avaliado): T50-Test
• Testes comparativos (testes para definir o estado da doença):

Primário:

Progressão da velocidade máxima do jato aórtico ao longo de um ano (m/s por ano)

Secundário:

Progressão do pico de velocidade do jato aórtico >20% em um ano (comparador primário dicotomizado) Ponto final combinado: morte, hospitalizações, substituição da válvula aórtica, insuficiência cardíaca, angina, síncope

Critério de inclusão

• Paciente encaminhado para ecocardiografia clínica de rotina no Departamento de Cardiologia do Inselspital Berna
• Esclerose aórtica com ou sem estenose
• Consentimento informado por escrito

Critério de exclusão

O objetivo é recrutar uma população compreendendo uma grande variedade de condições clínicas. Os critérios de exclusão são:

• Idade <18 anos
• Substituição da válvula aórtica programada dentro de 1 ano após a inclusão
• Qualquer doença valvular aórtica que não seja válvulas escleróticas degenerativas, bicúspides ou unicúspides
• Doença conhecida com sobrevida esperada <1 ano
• Tumor maligno conhecido
• Obstrução subvalvar (em LVOT) com gradiente de pressão média >10mmHg

Ecocardiografia

Os pacientes serão examinados por ecocardiografia padrão, incluindo uma avaliação abrangente das dimensões da cavidade e da parede, função ventricular e valvular, avaliação morfológica e previsões de pressão. Em particular, a velocidade máxima do jato aórtico será registrada usando CW Doppler da janela que produz o sinal de velocidade mais alta. A gravidade da estenose aórtica será medida usando a velocidade de fluxo de pico (m/s). A progressão será expressa como mudança de velocidade de fluxo de pico por ano (m/s por ano). A esclerose da válvula aórtica será avaliada visualmente a partir de um eixo curto de acordo com Rosenhek: 1, sem calcificação; 2, levemente calcificada (pequenas manchas isoladas); 3, moderadamente calcificado (múltiplos pontos maiores); e 4, fortemente calcificada (espessamento extenso e calcificação de todas as cúspides).

Teste T50 A adição de cálcio e fosfato ao soro desencadeia a formação de partículas primárias de calciproteína (CPP, ver figuras 2 e 3). Como nanosuspensão de fosfato de cálcio, essas partículas representam um mecanismo de defesa do soro contra a calcificação. Os CPPs primários passam por uma transição espontânea para os CPPs secundários. A formação dessas partículas representa a calcificação. No T50-Test, o tempo decorrido para a transformação de 50% das partículas é medido e é específico para soros individuais.

A amostra de sangue será coletada imediatamente após a conclusão do exame ecocardiográfico.

Objetivo

O objetivo deste estudo em pacientes com esclerose aórtica com e sem estenose é estabelecer um preditor independente de progressão da obstrução da válvula aórtica usando uma nova medida de propensão à calcificação no soro.

Métodos

Recrutamento Serão incluídos 200 pacientes consecutivos encaminhados para exame ecocardiográfico clínico de rotina mostrando graus variados de esclerose aórtica.