Predikce progrese aortální stenózy měřením sklonu ke kalcifikaci séra (PASP)

Pozadí

Klinické pozadí

Aortální stenóza je nejčastější chlopenní onemocnění srdce a důležitý problém veřejného zdraví. Vyskytuje se u přibližně 25 % všech dospělých ve věku > 65 let. Rozhodnutí o chirurgické nebo intervenční náhradě aortální chlopně jsou založena na symptomech a měření chlopenní a ventrikulární funkce pomocí echokardiografie. Takové chlopenní postižení je důsledkem chronického progresivního onemocnění, obvykle začínajícího hemodynamicky nevýznamnou sklerózou aorty a následně progredujícím v průběhu let do těžké stenózy. Neexistuje jednotný vzorec progrese. Místo toho lze pozorovat výrazné rozdíly nejen mezi jednotlivci, ale také v průběhu onemocnění. Skleróza aorty progreduje do mírné aortální stenózy u < 15 % pacientů během 2 až 7 let. Jakmile je přítomna středně závažná stenóza (rychlost proudu > 3 m/s), průměrná progrese je 0,3 m/s za rok, ale stále je velmi variabilní. Když špičková rychlost proudění překročí 4 m/s, přežití bez příznaků a výměna chlopně je výrazně snížena.

V minulosti bylo provedeno několik prospektivních studií s cílem zlepšit předvídatelnost chování onemocnění. Byly identifikovány některé determinanty rychlé progrese a nepříznivého výsledku, jako jsou: věk, pohlaví, kardiovaskulární rizikové faktory, B-natriuretický peptid, závažnost stenózy, stupeň kalcifikace chlopní a další. I když se zdá, že progrese je u degenerativního kalcifikačního onemocnění rychlejší než u vrozeného nebo revmatického onemocnění, individuální predikce progrese je stále náchylná k velkým chybám, i když vezmeme v úvahu tyto determinanty. Proto je u pacientů s asymptomatickým postižením aortální chlopně povinné pravidelné klinické sledování. U pacientů s aortální sklerózou bez závažné stenózy je žádoucí nalézt silný prediktor rychlé progrese onemocnění. To by umožnilo předvídat kardiovaskulární zhoršení identifikací jedinců se zvláštním rizikem.

Pozadí kalcifikace tkání

Z biochemického a histologického hlediska je aortální skleróza chlopenní onemocnění charakterizované fokálními plakovitými lézemi obsahujícími mikroskopické kalcifikace. Protože koncentrace vápníku a fosfátu v séru jsou blízké přesycení, rovnováha inhibitorů a promotorů kriticky ovlivňuje rozvoj kalcifikace. Sérový protein fetuin-A je hlavním systémovým inhibitorem kalcifikace. Spolu s dalšími krevními složkami zabraňuje fetuin-A vysrážení přesyceného vápníku a fosfátu tvorbou rozpustných koloidních protein-minerálních nanočástic a je tak nedílnou součástí obranného systému zabraňujícího kalcifikacím. Nízké sérové ​​koncentrace fetuinu-A jsou spojeny se sníženou schopností inhibovat kalcifikaci in vitro. Kalcifikace nastává, když je tato humorální obranná linie přemožena.

Koos a kol. ukázaly, že sérové ​​hladiny inhibitoru kalcifikace fetuin-A jsou spojeny s progresí kalcifikací aortální chlopně a závažnými nežádoucími klinickými příhodami, nezávisle na renální funkci a zánětu.

Nový krevní test in vitro vyvinutý Paschem et al. poskytuje celkovou míru sklonu ke kalcifikaci sledováním doby zrání (T50) kalciproteinových částic. První publikovaná klinická data naznačují, že test T50 je užitečným biomarkerem pro predikci budoucích vaskulárních kalcifikací.

Koncové body studie

• Indexový test (hodnotený parametr): T50-Test
• Srovnávací testy (testy k určení stavu onemocnění):

Hlavní:

Progrese maximální rychlosti aortálního výtrysku během jednoho roku (m/s za rok)

Sekundární:

Progrese maximální rychlosti aortální trysky >20 % za jeden rok (dichotomizovaný primární komparátor) Kombinovaný cílový bod: smrt, hospitalizace, náhrada aortální chlopně, srdeční selhání, angina pectoris, synkopa

Kritéria pro zařazení

• Pacient odeslán na rutinní klinickou echokardiografii na Klinice kardiologie, Inselspital Bern
• Skleróza aorty se stenózou nebo bez ní
• Písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení

Cílem je získat populaci zahrnující širokou škálu klinických stavů. Kritéria vyloučení jsou:

• Věk <18 let
• Výměna aortální chlopně plánována do 1 roku po zařazení
• Jakékoli onemocnění aortální chlopně jiné než degenerativní sklerotické, bi- nebo unikuspidální chlopně
• Známé onemocnění s očekávaným přežitím <1 rok
• Známý maligní nádor
• Subvalvulární obstrukce (v LVOT) se středním tlakovým gradientem >10 mmHg

Echokardiografie

Pacienti budou vyšetřeni standardní echokardiografií včetně komplexního posouzení rozměrů dutiny a stěny, komorové a chlopenní funkce, morfologického hodnocení a predikce tlaku. Zejména špičková rychlost aortálního výtrysku bude zaznamenána pomocí CW Dopplera z okna poskytujícího signál nejvyšší rychlosti. Závažnost aortální stenózy bude měřena pomocí maximální rychlosti průtoku (m/s). Progrese bude vyjádřena jako změna maximální rychlosti proudění za rok (m/s za rok). Skleróza aortální chlopně bude hodnocena vizuálně z krátké osy podle Rosenheka: 1, bez kalcifikace; 2, mírně kalcifikovaný (malé izolované skvrny); 3, středně zvápenatělé (vícenásobné větší skvrny); a 4, silně kalcifikovaný (rozsáhlé ztluštění a kalcifikace všech hrbolků).

T50-Test Přidání vápníku a fosfátu do séra spouští tvorbu primárních kalciproteinových částic (CPP, viz obrázky 2 a 3). Tyto částice jako nano-suspenze fosforečnanu vápenatého představují obranný mechanismus séra proti kalcifikaci. Primární CPP podléhají spontánnímu přechodu na sekundární CPP. Vznik těchto částic představuje kalcifikaci. V T50-Testu se měří čas, který uplynul pro transformaci 50 % částic a je specifický pro jednotlivá séra.

Vzorek krve bude odebrán ihned po dokončení echokardiografického vyšetření.

Objektivní

Účelem této studie u pacientů s aortální sklerózou se stenózou a bez ní je stanovit nezávislý prediktor progrese obstrukce aortální chlopně pomocí nového měření sklonu ke kalcifikaci v séru.

Metody

Nábor Bude zahrnuto 200 po sobě jdoucích pacientů odeslaných k rutinnímu klinickému echokardiografickému vyšetření vykazujícím různé stupně aortální sklerózy.