Przewidywanie progresji zwężenia zastawki aortalnej poprzez pomiar skłonności do zwapnień w surowicy (PASP)

Tło

Tło kliniczne

Zwężenie zastawki aortalnej jest najczęstszą wadą zastawkową serca i ważnym problemem zdrowia publicznego. Występuje u około 25% wszystkich dorosłych w wieku >65 lat. Decyzje o chirurgicznej lub interwencyjnej wymianie zastawki aortalnej podejmuje się na podstawie objawów oraz pomiarów funkcji zastawek i komór za pomocą echokardiografii. Takie wady zastawek są wynikiem przewlekłej, postępującej choroby, zwykle zaczynającej się od nieistotnego hemodynamicznie stwardnienia zastawki aortalnej, a następnie prowadzącej przez lata do ciężkiego zwężenia. Nie ma jednolitego schematu progresji. Zamiast tego można zaobserwować wyraźne różnice nie tylko między osobnikami, ale także w czasie trwania choroby. Stwardnienie aorty postępuje do łagodnego zwężenia aorty u <15% pacjentów w ciągu 2 do 7 lat. W przypadku wystąpienia umiarkowanego zwężenia (prędkość strumienia >3 m/s) średni postęp wynosi 0,3 m/s na rok, ale nadal jest bardzo zmienny. Gdy szczytowa prędkość strumienia przekracza 4 m/s, przeżycie wolne od objawów i wymiany zastawki jest znacznie zmniejszone.

W przeszłości przeprowadzono kilka prospektywnych badań w celu zwiększenia przewidywalności zachowania się choroby. Zidentyfikowano niektóre determinanty szybkiej progresji i niekorzystnego rokowania, takie jak: wiek, płeć, czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, B-peptyd natriuretyczny, nasilenie zwężenia, stopień zwapnienia zastawek i inne. Chociaż wydaje się, że progresja jest szybsza w chorobie zwyrodnieniowej zwapnienia niż w chorobie wrodzonej lub reumatycznej, indywidualne przewidywanie progresji jest nadal podatne na duże błędy, nawet przy uwzględnieniu tych uwarunkowań. Dlatego regularna obserwacja kliniczna jest obowiązkowa u pacjentów z bezobjawowymi wadami zastawki aortalnej. U pacjentów ze stwardnieniem zastawki aortalnej bez ciężkiego zwężenia pożądane jest znalezienie silnego predyktora szybkiego postępu choroby. Umożliwiłoby to przewidywanie pogorszenia układu sercowo-naczyniowego poprzez identyfikację osób szczególnie zagrożonych.

Tło zwapnienia tkanek

Z biochemicznego i histologicznego punktu widzenia stwardnienie aorty jest chorobą zastawkową charakteryzującą się występowaniem zmian ogniskowych przypominających płytki, zawierających mikroskopijne zwapnienia. Ponieważ stężenia wapnia i fosforanów w surowicy są bliskie przesyceniu, równowaga inhibitorów i promotorów ma decydujący wpływ na rozwój zwapnień. Białko surowicy, fetuina-A, jest głównym ogólnoustrojowym inhibitorem zwapnień. Wraz z dodatkowymi składnikami krwi fetuina-A zapobiega wytrącaniu się przesyconego wapnia i fosforanów poprzez tworzenie rozpuszczalnych koloidalnych nanocząstek białkowo-mineralnych, dzięki czemu stanowi integralną część systemu obronnego zapobiegającego powstawaniu zwapnień. Niskie stężenia fetuiny-A w surowicy są związane ze zmniejszoną zdolnością do hamowania procesu zwapnienia in vitro. Zwapnienie ma miejsce, gdy ta humoralna linia obrony jest przeciążona.

Koos i in. wykazali, że poziomy fetuiny-A w surowicy, inhibitora zwapnienia, są związane z postępem zwapnień zastawki aortalnej i poważnymi niepożądanymi zdarzeniami klinicznymi, niezależnie od czynności nerek i stanu zapalnego.

Nowatorski test krwi in vitro opracowany przez Pascha i in. zapewnia ogólną miarę skłonności do zwapnień poprzez monitorowanie czasu dojrzewania (T50) cząstek kalcyproteiny. Pierwsze opublikowane dane kliniczne wskazują, że test T50 jest pomocnym biomarkerem w przewidywaniu przyszłych zwapnień naczyniowych.

Punkty końcowe badania

• Test indeksu (parametr do oceny): T50-Test
• Testy porównawcze (badania określające stan chorobowy):

Podstawowy:

Progresja szczytowej prędkości strumienia aortalnego w ciągu jednego roku (m/s na rok)

Wtórny:

Progresja szczytowej prędkości strumienia aortalnego >20% w ciągu jednego roku (dychotomiczny główny komparator) Złożony punkt końcowy: zgon, hospitalizacje, wymiana zastawki aortalnej, niewydolność serca, dusznica bolesna, omdlenie

Kryteria przyjęcia

• Chora została skierowana na rutynową kliniczną echokardiografię w Klinice Kardiologii Inselspital Bern
• Stwardnienie zastawki aortalnej ze zwężeniem lub bez
• Pisemna świadoma zgoda

Kryteria wyłączenia

Celem jest rekrutacja populacji obejmującej wiele różnych stanów klinicznych. Kryteria wykluczenia to:

• Wiek <18 lat
• Planowana wymiana zastawki aortalnej w ciągu 1 roku od włączenia
• Każda choroba zastawek aorty inna niż zwyrodnieniowe stwardnienie, zastawki dwupłatkowe lub jednopłatkowe
• Znana choroba z oczekiwanym przeżyciem <1 rok
• Znany nowotwór złośliwy
• Niedrożność podzastawkowa (w LVOT) ze średnim gradientem ciśnienia >10 mmHg

Echokardiografia

Pacjenci zostaną poddani standardowemu badaniu echokardiograficznemu obejmującemu wszechstronną ocenę wymiarów jamy i ściany, funkcji komór i zastawek, ocenę morfologiczną i przewidywanie ciśnienia. W szczególności szczytowa prędkość strumienia aortalnego zostanie zarejestrowana za pomocą CW Dopplera z okna dającego najwyższy sygnał prędkości. Nasilenie zwężenia zastawki aortalnej będzie mierzone przy użyciu szczytowej prędkości przepływu (m/s). Postęp zostanie wyrażony jako szczytowa zmiana prędkości przepływu na rok (m/s na rok). Stwardnienie zastawki aortalnej będzie oceniane wizualnie na podstawie krótkiej osi według Rosenheka: 1, brak zwapnień; 2, słabo zwapniały (małe pojedyncze plamki); 3, umiarkowanie zwapnione (wiele większych plam); i 4, silnie zwapnione (rozległe zgrubienia i zwapnienia wszystkich guzków).

T50-Test Dodatek wapnia i fosforanów do surowicy powoduje powstawanie pierwotnych cząsteczek kalcyproteiny (CPP, patrz ryc. 2 i 3). Jako nano-zawiesina fosforanu wapnia cząsteczki te stanowią mechanizm obronny surowicy przed zwapnieniem. Pierwotne CPP przechodzą spontanicznie w wtórne CPP. Tworzenie się tych cząstek reprezentuje zwapnienie. W teście T50 mierzony jest czas, jaki upłynął do przekształcenia 50% cząstek, i jest on specyficzny dla poszczególnych surowic.

Krew zostanie pobrana niezwłocznie po zakończeniu badania echokardiograficznego.

Cel

Celem tego badania u pacjentów ze stwardnieniem zastawki aortalnej ze zwężeniem i bez zwężenia jest ustalenie niezależnego predyktora progresji niedrożności zastawki aortalnej przy użyciu nowej miary skłonności do zwapnień w surowicy.

Metody

Rekrutacja obejmie 200 kolejnych pacjentów skierowanych na rutynowe kliniczne badanie echokardiograficzne wykazujące różne stopnie stwardnienia aorty.