Previsione della progressione della stenosi aortica misurando la propensione alla calcificazione del siero (PASP)

Sfondo

Cenni clinici

La stenosi aortica è la cardiopatia valvolare più comune e un importante problema di salute pubblica. È presente in circa il 25% di tutti gli adulti di età >65 anni. Le decisioni sulla sostituzione chirurgica o interventistica della valvola aortica si basano sui sintomi e sulle misurazioni della funzione valvolare e ventricolare mediante ecocardiografia. Tali affezioni valvolari sono il risultato di una malattia cronica progressiva, che di solito inizia con una sclerosi aortica emodinamicamente non significativa, per poi progredire nel corso degli anni verso una stenosi grave. Non esiste un modello uniforme di progressione. Invece si possono osservare marcate differenze non solo tra gli individui, ma anche durante il decorso temporale della malattia. La sclerosi aortica progredisce verso una lieve stenosi aortica in <15% dei pazienti in un periodo compreso tra 2 e 7 anni. Una volta che è presente una stenosi moderata (velocità del getto >3 m/s), la progressione media è di 0,3 m/s all'anno, ma ancora molto variabile. Quando la velocità di picco del getto supera i 4 m/s, la sopravvivenza senza sintomi e la sostituzione della valvola sono significativamente ridotte.

In passato, sono stati condotti diversi studi prospettici per migliorare la prevedibilità del comportamento della malattia. Sono stati identificati alcuni determinanti della rapida progressione e dell'esito avverso, quali: età, sesso, fattori di rischio cardiovascolare, peptide B-natriuretico, gravità della stenosi, grado di calcificazione valvolare e altri. Sebbene sembri che la progressione sia più rapida nella malattia calcifica degenerativa rispetto alla malattia congenita o reumatica, la previsione della progressione individualmente è ancora soggetta a grandi errori anche quando si considerano questi fattori determinanti. Pertanto, un regolare follow-up clinico è obbligatorio nei pazienti con affezioni valvolari aortiche asintomatiche. Nei pazienti con sclerosi aortica senza stenosi grave, è auspicabile trovare un forte predittore di rapida progressione della malattia. Ciò consentirebbe di anticipare il deterioramento cardiovascolare identificando gli individui particolarmente a rischio.

Sfondo della calcificazione dei tessuti

Da un punto di vista biochimico e istologico, la sclerosi aortica è una malattia valvolare caratterizzata da lesioni focali simili a placche contenenti calcificazioni microscopiche. Poiché le concentrazioni di calcio e fosfato nel siero sono vicine alla sovrasaturazione, l'equilibrio di inibitori e promotori influenza in modo critico lo sviluppo della calcificazione. La proteina sierica fetuina-A è un importante inibitore sistemico della calcificazione. Insieme ad altri componenti del sangue, la fetuina-A impedisce la precipitazione del calcio e del fosfato supersaturi formando nanoparticelle proteico-minerali colloidali solubili ed è quindi parte integrante del sistema di difesa prevenendo le calcificazioni. Basse concentrazioni sieriche di fetuina-A sono associate a una ridotta capacità di inibire la calcificazione in vitro. La calcificazione avviene quando questa linea di difesa umorale viene sopraffatta.

Koos et al. hanno dimostrato che i livelli sierici dell'inibitore della calcificazione fetuina-A sono associati alla progressione delle calcificazioni della valvola aortica e ai principali eventi clinici avversi, indipendentemente dalla funzione renale e dall'infiammazione.

Un nuovo test del sangue in vitro sviluppato da Pasch et al. fornisce una misura complessiva della propensione alla calcificazione monitorando il tempo di maturazione (T50) delle particelle di calciproteine. I primi dati clinici pubblicati indicano che il test T50 è un utile biomarcatore per la previsione di future calcificazioni vascolari.

Endpoint dello studio

• Test indice (parametro da valutare): T50-Test
• Test di confronto (test per definire lo stato della malattia):

Primario:

Progressione della velocità massima del getto aortico nell'arco di un anno (m/s all'anno)

Secondario:

Progressione della velocità massima del getto aortico >20% in un anno (comparatore primario dicotomizzato) Endpoint combinato: decesso, ricoveri, sostituzione della valvola aortica, insufficienza cardiaca, angina, sincope

Criterio di inclusione

• Paziente sottoposto a ecocardiografia clinica di routine presso il Dipartimento di Cardiologia, Inselspital Bern
• Sclerosi aortica con o senza stenosi
• Consenso informato scritto

Criteri di esclusione

L'obiettivo è quello di reclutare una popolazione comprendente una grande varietà di condizioni cliniche. I criteri di esclusione sono:

• Età <18 anni
• Sostituzione della valvola aortica programmata entro 1 anno dall'inclusione
• Qualsiasi malattia valvolare aortica diversa dalle valvole degenerative sclerotiche, bi- o unicuspidi
• Malattia nota con sopravvivenza attesa <1 anno
• Tumore maligno noto
• Ostruzione sottovalvolare (in LVOT) con gradiente pressorio medio >10 mmHg

Ecocardiografia

I pazienti saranno esaminati mediante ecocardiografia standard inclusa una valutazione completa delle dimensioni della cavità e della parete, della funzione ventricolare e valvolare, della valutazione morfologica e delle previsioni della pressione. In particolare, la velocità di picco del getto aortico sarà registrata mediante CW Doppler dalla finestra che fornisce il segnale di velocità più elevato. La gravità della stenosi aortica sarà misurata utilizzando la velocità di flusso di picco (m/s). La progressione sarà espressa come variazione della velocità di flusso di picco per anno (m/s per anno). La sclerosi della valvola aortica sarà valutata visivamente da un asse corto secondo Rosenhek: 1, nessuna calcificazione; 2, leggermente calcificato (piccole macchie isolate); 3, moderatamente calcificato (molteplici macchie più grandi); e 4, fortemente calcificato (esteso ispessimento e calcificazione di tutte le cuspidi).

T50-Test L'aggiunta di calcio e fosfato al siero innesca la formazione di particelle calciproteiche primarie (CPP, vedere figure 2 e 3). In quanto nano-sospensione di fosfato di calcio, queste particelle rappresentano un meccanismo di difesa del siero contro la calcificazione. I CPP primari subiscono una transizione spontanea ai CPP secondari. La formazione di queste particelle rappresenta la calcificazione. Nel T50-Test viene misurato il tempo trascorso per la trasformazione del 50% delle particelle ed è specifico per i singoli sieri.

Il campione di sangue verrà prelevato immediatamente dopo il completamento dell'esame ecocardiografico.

Obbiettivo

Lo scopo di questo studio in pazienti con sclerosi aortica con e senza stenosi è quello di stabilire un predittore indipendente di progressione dell'ostruzione della valvola aortica utilizzando una nuova misura di propensione alla calcificazione nel siero.

Metodi

Reclutamento Saranno inclusi 200 pazienti consecutivi inviati per un esame ecocardiografico clinico di routine che mostri vari gradi di sclerosi aortica.