Forudsigelse af aortastenoseprogression ved at måle serumforkalkningstilbøjelighed (PASP)

Baggrund

Klinisk baggrund

Aortastenose er den mest almindelige hjerteklapsygdom og et vigtigt folkesundhedsproblem. Det er til stede hos cirka 25 % af alle voksne i alderen >65 år. Beslutninger om kirurgisk eller interventionel aortaklapudskiftning er baseret på symptomer og målinger af klap- og ventrikulær funktion ved hjælp af ekkokardiografi. Sådanne klapsygdomme er resultatet af en kronisk fremadskridende sygdom, som sædvanligvis starter med hæmodynamisk ikke-signifikant aorta sklerose og derefter udvikler sig til alvorlig stenose over år. Der er ikke noget ensartet progressionsmønster. I stedet kan markante forskelle ikke kun mellem individer, men også i løbet af sygdommens tidsforløb observeres. Aortasklerose udvikler sig til mild aortastenose hos <15 % af patienterne over 2 til 7 år. Når først moderat stenose er til stede (jethastighed >3 m/s), er den gennemsnitlige progression 0,3 m/s pr. år, men stadig meget variabel. Når spidsstrålehastigheden overstiger 4 m/s, er overlevelse fri for symptomer og ventiludskiftning betydeligt reduceret.

Tidligere er flere prospektive undersøgelser blevet udført for at øge forudsigeligheden af ​​sygdomsadfærd. Nogle determinanter for hurtig progression og uønskede udfald er blevet identificeret, såsom: alder, køn, kardiovaskulære risikofaktorer, B-natriuretisk peptid, stenosesværhedsgrad, grad af valvulær forkalkning og andre. Selvom det ser ud til, at progression er hurtigere i degenerativ calcific sygdom end medfødt eller reumatisk sygdom, er forudsigelse af progression individuelt stadig tilbøjelig til store fejl, selv når man overvejer disse determinanter. Derfor er regelmæssig klinisk opfølgning obligatorisk hos patienter med asymptomatiske aortaklapaffektioner. Hos patienter med aortasklerose uden alvorlig stenose er det ønskeligt at finde en stærk forudsigelse for hurtig sygdomsprogression. Dette ville gøre det muligt at forudse kardiovaskulær forringelse ved at identificere personer med særlig risiko.

Baggrund for vævsforkalkning

Fra et biokemisk og histologisk synspunkt er aorta sklerose en klapsygdom karakteriseret ved fokale plaque-lignende læsioner indeholdende mikroskopiske forkalkninger. Fordi calcium- og fosfatkoncentrationer i serum er tæt på overmætning, har balancen mellem inhibitorer og promotorer en kritisk indflydelse på udviklingen af ​​forkalkning. Serumproteinet fetuin-A er en væsentlig systemisk hæmmer af forkalkning. Sammen med yderligere blodkomponenter forhindrer fetuin-A det overmættede calcium og fosfat i at udfælde ved at danne opløselige kolloide protein-minerale nanopartikler og er derfor en integreret del af forsvarssystemet, der forhindrer forkalkninger. Lave serumkoncentrationer af fetuin-A er forbundet med en reduceret evne til at hæmme forkalkning in vitro. Forkalkning finder sted, når denne humoristiske forsvarslinje overvældes.

Koos et al. viste, at serumniveauer af forkalkningshæmmeren fetuin-A er forbundet med progression af aortaklapforkalkninger og større uønskede kliniske hændelser, uafhængigt af nyrefunktionen og inflammation.

En ny in vitro blodprøve udviklet af Pasch et al. giver et samlet mål for forkalkningstilbøjelighed ved at overvåge modningstiden (T50) af calciproteinpartikler. Første offentliggjorte kliniske data indikerer, at T50-testen er en nyttig biomarkør til forudsigelse af fremtidige vaskulære forkalkninger.

Undersøgelses endepunkter

• Indekstest (parameter, der skal evalueres): T50-Test
• Komparatortest (test til at definere sygdomsstatus):

Primær:

Progression af maksimal aorta jethastighed over et år (m/s pr. år)

Sekundær:

Progression af maksimal aorta-jethastighed >20 % på et år (dikotomiseret primær komparator) Kombineret endepunkt: død, indlæggelser, udskiftning af aortaklap, hjertesvigt, angina, synkope

Inklusionskriterier

• Patienten henvist til rutinemæssig klinisk ekkokardiografi på Kardiologisk Afdeling, Inselspital Bern
• Aorta sklerose med eller uden stenose
• Skriftligt informeret samtykke

Eksklusionskriterier

Målet er at rekruttere en befolkning, der omfatter en lang række forskellige kliniske tilstande. Ekskluderingskriterier er:

• Alder <18 år
• Udskiftning af aortaklap planlagt inden for 1 år efter inklusion
• Enhver aortaklapsygdom bortset fra degenerative sklerotiske, bi- eller unicuspidale klapper
• Kendt sygdom med forventet overlevelse <1 år
• Kendt ondartet tumor
• Subvalvulær obstruktion (i LVOT) med middeltrykgradient >10 mmHg

Ekkokardiografi

Patienterne vil blive undersøgt ved standard ekkokardiografi, herunder en omfattende vurdering af hulrums- og vægdimensioner, ventrikulær og klapfunktion, morfologisk vurdering og trykforudsigelser. Især vil peak aorta jet hastighed blive registreret ved hjælp af CW Doppler fra vinduet, der giver det højeste hastighedssignal. Sværhedsgraden af ​​aortastenose vil blive målt ved hjælp af maksimal flowhastighed (m/s). Progression vil blive udtrykt som ændring af peak flowhastighed pr. år (m/s pr. år). Aortaklapsklerose vil blive vurderet visuelt fra en kort akse ifølge Rosenhek: 1, ingen forkalkning; 2, let forkalket (små isolerede pletter); 3, moderat forkalket (flere større pletter); og 4, stærkt forkalket (omfattende fortykkelse og forkalkning af alle spidser).

T50-Test Tilsætning af calcium og fosfat til serum udløser dannelsen af ​​primære calciproteinpartikler (CPP, se figur 2 og 3). Som nano-suspension af calcium-phosphat repræsenterer disse partikler en forsvarsmekanisme af serum mod forkalkning. Primære CPP'er gennemgår spontan overgang til sekundære CPP'er. Dannelsen af ​​disse partikler repræsenterer forkalkning. I T50-testen måles den forløbne tid for transformationen af ​​50 % af partiklerne og er specifik for individuelle sera.

Blodprøven vil blive taget umiddelbart efter afslutningen af ​​den ekkokardiografiske undersøgelse.

Objektiv

Formålet med denne undersøgelse hos patienter med aorta sklerose med og uden stenose er at etablere en uafhængig prædiktor for progression af aortaklapobstruktion ved hjælp af et nyt forkalkningstilbøjelighedsmål i serum.

Metoder

Rekruttering 200 på hinanden følgende patienter henvist til en rutinemæssig klinisk ekkokardiografisk undersøgelse, der viser varierende grader af aorta sklerose, vil blive inkluderet.