Прогнозирование прогрессирования аортального стеноза путем измерения склонности к кальцификации сыворотки (PASP)

Фон

Клинический фон

Аортальный стеноз является наиболее частым клапанным пороком сердца и важной проблемой общественного здравоохранения. Он присутствует примерно у 25% всех взрослых в возрасте старше 65 лет. Решения о хирургическом или интервенционном замещении аортального клапана основываются на симптомах и показателях функции клапанов и желудочков с помощью эхокардиографии. Такие поражения клапанов являются результатом хронического прогрессирующего заболевания, обычно начинающегося с гемодинамически незначимого аортального склероза, а затем прогрессирующего в течение многих лет до тяжелого стеноза. Единой схемы прогрессирования нет. Вместо этого можно наблюдать выраженные различия не только между отдельными людьми, но и во времени течения болезни. Аортальный склероз прогрессирует до легкого аортального стеноза у <15% пациентов в течение 2–7 лет. При наличии умеренного стеноза (струйная скорость >3 м/с) средняя скорость прогрессирования составляет 0,3 м/с в год, но все еще сильно варьирует. Когда пиковая скорость струи превышает 4 м/с, значительно снижается бессимптомная выживаемость и замена клапана.

В прошлом было проведено несколько проспективных исследований, направленных на повышение предсказуемости поведения больных. Выявлены некоторые детерминанты быстрого прогрессирования и неблагоприятного исхода, такие как: возраст, пол, сердечно-сосудистые факторы риска, В-натрийуретический пептид, тяжесть стеноза, степень клапанной кальцификации и другие. Хотя кажется, что прогрессирование дегенеративного кальциноза происходит быстрее, чем врожденного или ревматического заболевания, прогнозирование индивидуального прогрессирования по-прежнему подвержено большим ошибкам, даже при учете этих детерминант. Таким образом, регулярное клиническое наблюдение является обязательным для пациентов с бессимптомным поражением аортального клапана. У пациентов с аортальным склерозом без тяжелого стеноза желательно найти сильный предиктор быстрого прогрессирования заболевания. Это позволило бы предвидеть ухудшение состояния сердечно-сосудистой системы путем выявления лиц с особым риском.

Фон кальцификации тканей

С биохимической и гистологической точки зрения аортальный склероз представляет собой клапанное заболевание, характеризующееся фокальными бляшечными поражениями, содержащими микроскопические кальцификации. Поскольку концентрации кальция и фосфатов в сыворотке близки к перенасыщению, баланс ингибиторов и промоторов критически влияет на развитие кальцификации. Сывороточный белок фетуин-А является основным системным ингибитором кальцификации. Вместе с дополнительными компонентами крови фетуин-А предотвращает осаждение перенасыщенного кальция и фосфата путем образования растворимых коллоидных белково-минеральных наночастиц и, следовательно, является неотъемлемой частью защитной системы, предотвращающей кальцификацию. Низкие концентрации фетуина-А в сыворотке связаны со сниженной способностью ингибировать кальцификацию in vitro. Кальцификация происходит, когда эта гуморальная линия защиты перегружена.

Коос и др. показали, что сывороточные уровни ингибитора кальцификации фетуина-А связаны с прогрессированием кальцификации аортального клапана и основными неблагоприятными клиническими событиями, независимо от функции почек и воспаления.

Новый анализ крови in vitro, разработанный Pasch et al. обеспечивает общую меру склонности к кальцификации путем мониторинга времени созревания (T50) частиц кальципротеина. Первые опубликованные клинические данные показывают, что тест Т50 является полезным биомаркером для прогнозирования кальцификации сосудов в будущем.

Конечные точки исследования

• Индексный тест (оцениваемый параметр): T50-Test
• Сравнительные тесты (тесты для определения статуса заболевания):

Начальный:

Изменение пиковой скорости струи аорты в течение года (м/с в год)

Вторичный:

Прогрессирование пиковой скорости струи аорты >20% за один год (дихотомический первичный компаратор) Комбинированная конечная точка: смерть, госпитализация, замена аортального клапана, сердечная недостаточность, стенокардия, обморок

Критерии включения

• Пациент направлен на рутинную клиническую эхокардиографию в отделение кардиологии Inselspital Bern.
• Аортальный склероз со стенозом или без него
• Письменное информированное согласие

Критерий исключения

Цель состоит в том, чтобы набрать популяцию, включающую большое разнообразие клинических состояний. Критерии исключения:

• Возраст <18 лет
• Замена аортального клапана запланирована в течение 1 года после включения
• Любое заболевание аортального клапана, кроме дегенеративно-склеротического, двустворчатого или одностворчатого клапанов.
• Известное заболевание с ожидаемой выживаемостью <1 года
• Известная злокачественная опухоль
• Подклапанная обструкция (при ВТЛЖ) со средним градиентом давления >10 мм рт.ст.

эхокардиография

Пациенты будут обследованы с помощью стандартной эхокардиографии, включая всестороннюю оценку размеров полости и стенок, функции желудочков и клапанов, морфологическую оценку и прогнозы давления. В частности, пиковая скорость струи аорты будет регистрироваться с помощью непрерывного допплеровского сканирования из окна, дающего самый высокий сигнал скорости. Тяжесть аортального стеноза будет измеряться с использованием пиковой скорости потока (м/с). Прогрессия будет выражаться как изменение пиковой скорости потока за год (м/с в год). Склероз аортального клапана будет оцениваться визуально по короткой оси по Розенхеку: 1 — отсутствие кальцификации; 2 — слабо обызвествленный (мелкие изолированные пятна); 3 — умеренно кальцинированный (множество более крупных пятен); и 4, сильно кальцифицированный (обширное утолщение и кальцификация всех створок).

T50-Test Добавление кальция и фосфата в сыворотку вызывает образование первичных частиц кальципротеина (CPP, см. рис. 2 и 3). В виде наносуспензии фосфата кальция эти частицы представляют собой защитный механизм сыворотки от кальцификации. Первичные CPP претерпевают спонтанный переход во вторичные CPP. Образование этих частиц представляет собой кальцификацию. В тесте T50 измеряется время, затраченное на трансформацию 50% частиц, и оно специфично для отдельных сывороток.

Образец крови будет взят сразу после завершения эхокардиографического исследования.

Цель

Целью данного исследования у пациентов с аортальным склерозом со стенозом и без него является определение независимого предиктора прогрессирования обструкции аортального клапана с использованием нового показателя склонности к кальцификации в сыворотке.

Методы

В исследование будут включены 200 последовательных пациентов, направленных на стандартное клиническое эхокардиографическое обследование с различной степенью аортального склероза.