通过测量血清钙化倾向预测主动脉瓣狭窄进展 (PASP)

背景

临床背景

主动脉瓣狭窄是最常见的瓣膜性心脏病，也是一个重要的公共卫生问题。 它存在于所有 65 岁以上的成年人中约 25%。 关于手术或介入主动脉瓣置换术的决定是基于症状以及使用超声心动图测量的瓣膜和心室功能。 这种瓣膜病变是慢性进行性疾病的结果，通常从血液动力学上无显着意义的主动脉硬化开始，然后在数年内发展为严重狭窄。 没有统一的进展模式。 相反，不仅在个体之间而且在疾病的时间过程中都可以观察到显着差异。 在 2 至 7 年的时间里，<15% 的患者主动脉硬化进展为轻度主动脉瓣狭窄。 一旦存在中度狭窄（射流速度>3 m/s），平均进展为每年 0.3 m/s，但仍然高度可变。 当峰值射流速度超过 4 m/s 时，无症状和瓣膜置换的存活率会显着降低。

过去，已经进行了几项前瞻性研究以提高疾病行为的可预测性。 已经确定了一些快速进展和不良结果的决定因素，例如：年龄、性别、心血管危险因素、B-钠尿肽、狭窄严重程度、瓣膜钙化程度等。 尽管退行性钙化性疾病的进展似乎比先天性或风湿性疾病更快，但即使考虑到这些决定因素，单独预测进展仍然容易出现大的错误。 因此，对于无症状的主动脉瓣病变患者，必须定期进行临床随访。 在没有严重狭窄的主动脉硬化患者中，希望找到疾病快速进展的强预测因子。 这将允许通过识别处于特定风险中的个体来预测心血管恶化。

组织钙化的背景

从生化和组织学的角度来看，主动脉硬化是一种瓣膜疾病，其特征是含有微观钙化的局灶性斑块样病变。 因为血清中的钙和磷酸盐浓度接近过饱和，抑制剂和促进剂的平衡对钙化的发展有重要影响。 血清蛋白胎球蛋白-A 是一种主要的系统性钙化抑制剂。 与其他血液成分一起，胎球蛋白-A 通过形成可溶性胶体蛋白质-矿物质纳米颗粒来防止过饱和的钙和磷酸盐沉淀，因此是防止钙化的防御系统的组成部分。 胎球蛋白-A 的低血清浓度与体外抑制钙化的能力降低有关。 当这种体液防线不堪重负时，就会发生钙化。

库斯等人。显示钙化抑制剂 fetuin-A 的血清水平与主动脉瓣钙化和主要不良临床事件的进展有关，与肾功能和炎症无关。

Pasch 等人开发的一种新型体外血液测试。通过监测钙蛋白颗粒的成熟时间 (T50)，提供钙化倾向的总体测量。 首次发表的临床数据表明，T50 测试是预测未来血管钙化的有用生物标志物。

研究终点

• 指标测试（待评价参数）：T50-Test
• 比较测试（定义疾病状态的测试）：

基本的：

主动脉射流峰值速度超过一年的进展（每年米/秒）

中学：

一年内主动脉射流峰值速度 >20% 的进展（二分主要比较器） 联合终点：死亡、住院、主动脉瓣置换术、心力衰竭、心绞痛、晕厥

纳入标准

• 患者转介到伯尔尼医院心脏病科进行常规临床超声心动图检查
• 伴或不伴狭窄的主动脉硬化
• 书面知情同意书

排除标准

目标是招募包括各种临床条件的人群。 排除标准是：

• 年龄 <18 岁
• 计划在纳入后 1 年内进行主动脉瓣置换术
• 除退行性硬化、双尖瓣或单尖瓣外的任何主动脉瓣疾病
• 预期生存期 <1 年的已知疾病
• 已知恶性肿瘤
• 平均压力梯度 >10mmHg 的瓣膜下阻塞（在 LVOT 中）

超声心动图

将通过标准超声心动图检查患者，包括对腔和壁尺寸、心室和瓣膜功能、形态学评估和压力预测的综合评估。 特别是，将使用 CW 多普勒从产生最高速度信号的窗口记录峰值主动脉射流速度。 主动脉瓣狭窄严重程度将使用峰值流速 (m/s) 进行测量。 进展将表示为每年的峰值流速变化（每年米/秒）。 将根据 Rosenhek 从短轴视觉评估主动脉瓣硬化： 1，无钙化； 2、轻度钙化（孤立的小斑点）； 3、中度钙化（多个较大斑点）； 4，重度钙化（所有牙尖广泛增厚和钙化）。

T50 测试 向血清中添加钙和磷酸盐会触发初级钙蛋白颗粒（CPP，见图 2 和 3）的形成。 作为磷酸钙的纳米悬浮液，这些颗粒代表了血清对抗钙化的防御机制。 主要 CPP 会自发过渡到次要 CPP。 这些颗粒的形成代表钙化。 在 T50-Test 中，测量了 50% 的颗粒转化所用的时间，并且该时间对于单个血清是特定的。

血样将在超声心动图检查完成后立即采集。

客观的

这项针对伴有和不伴有狭窄的主动脉硬化患者的研究的目的是使用一种新的血清钙化倾向测量方法来建立主动脉瓣阻塞进展的独立预测因子。

方法

招募 200 名连续患者进行常规临床超声心动图检查，显示不同程度的主动脉硬化。